<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie"^^ . "Die fehlerhafte Stilllegung von Tumorsuppressorgenen durch Hypermethylierung ihrer Promotorregion ist ein häufig beobachtetes Phänomen in Krebszellen. Die epigenetische Therapie verfolgt das Ziel, die krebsassoziierte Methylierung zu entfernen und auf diese Weise die entarteten Zellen in ihren Normalzustand zurückzuversetzen. Die am weitesten entwickelten demethylierenden Wirkstoffe sind die DNA Methyltransferase-Inhibitoren 5 Azacytidin (Azacytidin) und 5-Aza-2‘-Deoxycytidin (Decitabin). Beide Wirkstoffe wurden für die Behandlung des Myelodysplastischen Syndroms, einer Vorstufe der Leukämie, zugelassen. In welchem Maße neben epigenetischen Effekten auch nicht-epigenetische zytotoxische Effekte den klinischen Erfolg von Azacytidin und Decitabin beeinflussen, ist nicht eindeutig erforscht. Ein genaues Verständnis der Wirkungsweise von Aza¬nukleosiden bildet jedoch die Voraussetzung für eine Optimierung der epigenetischen Therapie. In der vorliegenden Dissertation wurden die zytotoxischen Effekte beider Wirkstoffe in einer epigenetischen Modellzelllinie analysiert und ihre Auswirkungen auf die Demethylierungs-effizienz auf globaler und genspezifischer Ebene charakterisiert. Die Ergebnisse zeigen eine konzentrationsabhängige DNA-Demethylierung für Azacytidin und Decitabin, wobei Decitabin die DNA schneller und effizienter demethylierte als Azacytidin. Beide Wirkstoffe lösten einen G2-Arrest im Zellzyklus sowie die Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen aus. Dabei waren die zytotoxischen Effekte nach Azacytidin-Behandlung stärker als nach Decitabin-Behandlung. Zusätzlich führte die Behandlung mit Azacytidin zu der Einleitung apoptotischer Signalwege. Interessanterweise zeigten die Analysen eine direkte Korrelation zwischen der Stärke der zytotoxischen Nebenwirkungen und der Effizienz der DNA-Demethylierung. Anhand Array-basierter genomweiter Methylierungs¬¬analysen wurde außerdem festgestellt, dass Decitabin etwa 74 % der Gene demethylierte, die auch durch Azacytidin demethyliert wurden. Dabei waren die Wirkstoff-induzierten Demethylierungs-muster reproduzierbar und hochspezifisch. Die präferenzielle Demethylierung von CG-Dinukleotiden außerhalb von CpG-Inseln sowie moderat methylierter CGs, die nicht mit Komponenten des Polycomb-Komplexes PRC2 assoziiert sind, deutet auf eine spezifische und sequenzabhängige DNA-Demethylierung hin. Wirkstoffinduzierte Demethylierungsmuster zeigten außerdem eine große Ähnlichkeit zu Methylierungs-mustern in Zellen mit inaktiviertem DNMT1-Enzym. Interessanterweise führte die gleich-zeitige Inaktivierung von DNMT1 und DNMT3B zu einem synergistischen Effekt, der eine effektive Demethylierung krebsassoziierter Gene begünstigte. Die Ergebnisse dieser Dissertation bilden eine wichtige Grundlage zum Verständnis Wirkstoff-induzierter DNA-Demethylierung und befürworten die Entwicklung spezifischer Hemmstoffe für DNMT1 und DNMT3B zur Optimierung der epigenetischen Krebstherapie."^^ . "2010" . . . . . . . . "Sabine"^^ . "Hagemann"^^ . "Sabine Hagemann"^^ . . . . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Sabine_Hagemann.pdf"^^ . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . "Charakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie (Other)"^^ . . . . . . "small.jpg"^^ . . "HTML Summary of #10952 \n\nCharakterisierung von DNA-Demethylierungs-Mechanismen zur Optimierung der epigenetischen Therapie\n\n" . "text/html" . . . "570 Biowissenschaften, Biologie"@de . "570 Life sciences"@en . .