%0 Generic
%A Fleig, Verena Julia
%D 2010
%F heidok:11364
%K Epigenetics , Cancer
%R 10.11588/heidok.00011364
%T Epigenetische Veränderungen in Tumoren : Untersuchung der DNA-Methylierung in prognostischen Subgruppen der Chronischen Lymphatischen Leukämie und im Medulloblastom
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/11364/
%X Epigenetische Veränderungen können zur Entstehung und Progression von Krebs beitragen. Aberrante DNA-Methylierung von CpG-reichen Abschnitten der DNA in Promotorregionen kann zur Repression von Tumorsuppressorgenen oder Aktivierung von Onkogenen führen. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedenen Tumorentitäten, die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) und das Medulloblastom, mittels aPRIMES, einer neuen Methode zur genomweiten Analyse von DNA-Methylierung, untersucht, um neue epigenetische Veränderungen zu identifizieren, die zur Pathogenese beitragen können. CLL ist eine neoplastische Erkrankung der B-Zellen und ist charakterisiert durch Apoptoseresistenz und die Akkumulation von reifen B-Zellen klonalen Ursprungs in peripherem Blut, Knochenmark und Lymphknoten. Hier wurden in allen untersuchten Patienten Veränderungen der DNA-Methylierung gegenüber den Kontrollen gefunden. Viele der aberrant methylierten CpG-Islands waren mit Genen assoziiert, die krebsrelevante Funktion besitzen. Durch Expression Profiling konnte gezeigt werden, dass die Expression einiger dieser Gene ebenfalls dereguliert war. Außerdem konnte ein diagnostischer Marker, der Methylierungsstatus des CpG-Islands CpG002172, identifiziert werden. Beim Vergleich von Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose zeigte sich, dass Patienten mit einer aggressiveren Form der CLL eine weit höhere Anzahl von aberrant methylierten CpG-Islands aufwiesen als Patienten mit guter Prognose, und dass sich die Methylierungsmuster dieser Gruppen signifikant unterscheiden. Außerdem konnte in funktionellen Analysen demonstriert werden, dass die Aktivität des PI3-Kinase-Signalwegs und die Expression des in diesen beiden prognostischen Subgruppen differenziell methylierten und exprimierten Gens MTP18 zur Variabilität bezüglich der Prognose beitragen könnte. Das Medulloblastom ist ein aggressiver Gehirntumor, der vor allem im Kindesalter auftritt. Er zeichnet sich durch eine hohe Proliferationsrate aus, ist stark invasiv und bildet Metastasen. In dieser Arbeit wurden zwei Medulloblastom-Mausmodelle (Ptch+/- und Ptch+/-;Nos-/-) der Methylierungsanalyse mit aPRIMES unterzogen. Die Dopplemutante Ptch+/-;Nos-/- weist eine gegenüber der Ptch+/--Einzelmutante höhere Tumorinzidenz und eine geringere Überlebensrate auf. Beim Vergleich der Cerebelli juveniler und adulter Mäuse wurde eine in den adulten Mäuse hypermethylierte CpG-reiche Region identifiziert, die viele regulatorische piRNAS (piwi-interacting RNA) enthält, die im sich entwickelnden Embryo exprimiert werden und in gene silencing involviert sind, vor allem in die Inaktivierung von Transposons. Beim Vergleich von gesunden Cerebelli und Tumorgewebe wurde Mcm5 als Kandidat identifiziert. Dieses Gen kodiert einen Replikations-Initiations-Faktor und könnte somit zur hohen Proliferationsrate von Medulloblastomzellen beitragen. Außerdem ist es in der Lage, p53-vermittelten Wachstumsarrest aufzuheben. Zwischen den untersuchten Maus-Tumormodellen wurden keine signifikanten Unterschiede im DNA-Methylierungsmuster gefunden. DNA-Methylierung spielt hier also - anders als bei der CLL - wahrscheinlich keine entscheidende Rolle bei der unterschiedlichen Aggressivität der Tumore. Zusammenfassend konnten in beiden untersuchten Entitäten Veränderungen der DNA-Methylierung gefunden werden, die zur Pathogenese beitragen können, im Falle der CLL möglicherweise auch zu der Variabilität bezüglich Prognose und Symptomatik.