TY  - GEN
KW  - transcription factor binding sites 
KW  -  gene regulation 
KW  -  development 
KW  -  promoter 
KW  -  enhancer
ID  - heidok11769
Y1  - 2011///
TI  - Analyzing combinatorial regulation of transcription in mammalian cells
AV  - public
N2  - Präzise Genregulation ist während der Entwicklung und Differenzierung eines Organismus äußerst wichtig, um die notwendige Homeostase während der Zellentwicklung und -differenzierung zu ermöglichen. Dabei bilden Interaktionen zwischen cis-wirkenden DNA-Elementen wie Promotern und Enhancern die Basis für eine abgestimmte Regulation der Transkription. In dieser Arbeit wurden proximale und weiter entfernte Regionen stromaufwärts aller Transkriptionsstartpunkte in silico betrachtet, um regulatorische Module vorherzusagen, die aus Transkriptionsfaktorkombinationen mit Bindestellen an Promotern und Enhancern bestehen. Die Anwendung auf verschiedene Genexpressionsprofile zeigte eine gewebe- und zeitspezifische Regulation der identifizierten Module in der embryonischen Entwicklung der Maus und in der menschlichen Stammzelldifferenzierung. Zusätzlich zur gewebespezifischen Regulation von Transkriptionsfaktorkombinationen am Promoter bestimmen Kombinationen von Transkriptionsfaktoren an Promotern und Enhancern zeitspezifische Regulation während des Entwicklungsprozesses. Die identifizierten regulatorischen Module zeigten eine gute Vorhersagefähigkeit, differenziell exprimierte Gene unterschiedlicher Zeitpunkte zu unterscheiden. Außerdem wurde gezeigt, dass Transkriptionsfaktorbindestellen unterschiedliche Eigenschaften an Promoter- und Enhancerregionen aufzeigen. Ein Beispiel für kombinatorische Regulation der Transkription in Säugetierzellen ist die Cholesterinbiosynthese. Die Cholesterinbiosynthese wird durch die SREBP (sterol regulatory element binding protein) Proteinfamilie kontrolliert, die die Expression von Genen regulieren, die in der Aufnahme und Synthese von Cholesterin und Lipiden involviert sind. SREBPs sind nur schwache transkriptionelle Aktivatoren und kooperieren mit anderen Transkriptionsfaktoren wie SP1 (Sp1 transcription factor) und NF-Y (nuclear transcription factor Y). Obwohl der Metabolismus der Cholesterinbiosynthese gut beschrieben ist, wird angenommen, dass viele weitere noch unbekannte Proteine an der Cholesterinhomeostase der Zelle beteiligt sind. Daher wurde in dieser Arbeit ein integrativer Ansatz verfolgt, um neue Zielgene von SREBP zu identifizieren. Dazu wurden Genexpressionsprofile von sterol-depletierten Zellen mit in silico Vorhersagen von SREBP, SP1, und NF-Y Bindestellen kombiniert. Insgesamt wurden 99 mögliche SREBP Zielgene identifiziert, von denen 21 Gene bereits im Zusammenhang mit Cholesterin beschrieben wurden und 78 Gene potentiell neue SREBP Zielgene darstellen. Zehn der potenziell neuen Zielgene wurden für eine experimentelle Valdierung ausgewählt, wovon slc2a6, c17orf59, hes6, and tmem55b niedrigere mRNA Expression nach SREBP Knockdowns zeigten und damit potentiell regulatorisch von SREBP abhängig sind. Kombinationen von Transkriptionsfaktoren sind äußerst wichtig, um sowohl Regulationsmechanismen der Transkription als auch die Funktion von Enhancern zu verstehen. Sie können neue Erkenntnisse über die gewebe- und zeitspezifische Regulation der Genexpression bringen und die Identifizierung neuer Zielgene in bestimmten Prozessen ermöglichen.
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/11769/
A1  - Kranz, Anna-Lena
ER  -