TY  - GEN
Y1  - 2011///
TI  - Charakterisierung und Funktion von HCN Kanälen im Kontext kardialer Rhythmogenese und hippocampaler Oszillationsmuster
AV  - public
KW  - HCN 
KW  -  Ih 
KW  -  If 
KW  -   SPW-R
ID  - heidok11959
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/11959/
A1  - Duhme, Nana Samuel Kyei
N2  - Der hyperpolarisations-aktivierte und durch cyklische Nukleotide modulierbare Kationenstrom Ih (If im Herzen) und sein Vorkommen in verschiedensten Zelltypen sind schon seit langer Zeit bekannt. Die genetischen und molekularen Grundlagen, die diesen Strom vermitteln, wurden vor einigen Jahren entschlüsselt. Er wird durch sogenannte HCN Kanäle vermittelt, die in 4 Subtypen (HCN1 - 4) vorkommen. HCN Kanäle werden in vielen Geweben exprimiert, darunter in kardialen Sinusknotenmyozyten sowie in hippocampalen Prinzipal- und Interneuronen. In den letzten Jahren wurden alle Subtypen elektrophysiologisch charakterisiert. In Zellen des Sinusknotens wird der Anstieg der diastolischen Depolarisation maßgeblich vom Schrittmacherstrom If bestimmt. In den vergangen Jahren wurden mehrere Studien veröffentlicht die belegen, dass heterozygote Mutationen im HCN4 Gen zu erblichen Herzrhythmusstörungen führen können. In dieser Arbeit wurden zwei HCN4 Mutanten untersucht, die aus zwei verschiedenen Patientenfamilien stammen. Mutationsträger der ersten Familie leiden an einer deutlichen Sinus-Bradykardie, sind jedoch chronotrop kompetent. Die Mutation wird durch eine Insertion von 13 Nukleotiden an Position 1933 im HCN4 Gen verursacht. Dies hat einen frame shift zur Folge, wodurch ein frühzeitiges Stop-Codon entsteht. Der folgende Kettenabbruch führt zu einer trunkierten cyklischen Nukleotid-Bindedomäne (HCN4-695X). Die elektrophysiologische Charakterisierung ergab, dass der HCN4-695X Kanal insensitiv gegen cAMP ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die cAMP-Sensitivität in der heteromeren Konfiguration dominant-negativ supprimiert wird. Dieser Befund, sowie die chronotrope Kompetenz  Herzfrequenzsteigerung durch beta-adrenerge Stimulation) der Patienten sprechen dafür, dass If nicht allein für die Herzfrequenzregulation verantwortlich ist.   Die K530N Mutation ist mit einer leicht bradykarden Herzfrequenz assoziiert. In höherem Lebensalter (>55 Jahre) entwickelt sich eine Sinusknotendysfunktion mit chronischem Vorhofflimmern und Tachykardie-Bradykardie Symptomatik. Die HCN4 K530N Mutation liegt im sogenannten C-Linker, einer intrazellulären Domäne des Kanalproteins. Hier führt eine Punktmutation zum Austausch des positiv  eladenen Lysins (K) durch das neutrale Asparagin (N). Die elektrophysiologische Charakterisierung ergab, dass erst in der heteromeren Konfiguration drastische Unterschiede zum Tragen kommen. Die Aktivierungskurve des heteromeren Kanals verschob sich in Richtung negativerer Potentiale, so dass wesentlich stärkere Hyperpolarisationen zur Aktivierung benötigt werden. Unter basalen Bedingungen dürfte daher der Beitrag des If zur diastolischen Depolarisation geringer sein als bei nativen Kanälen. Der langsamere Anstieg des Membranpotentials bis zum Erreichen der Aktionspotentialschwelle kann die leichte Bradykardie erklären. Neben der Schrittmacherfunktion im Herzen spielen HCN Kanäle auch bei der Integration neuronaler Signale und bei der Genese rhythmischer  Netzwerkaktivität eine wichtige Rolle. Dies wurde am Beispiel der sharp wave-ripple (SPW-R) Komplexe untersucht, einem Aktivitätsmuster hippocampaler Netzwerke, das zur Konsolidierung des Raumgedächtnisses beiträgt. Auch in in vitro Schnittpräparationen sind diese SPW-Rs zu beobachten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Effekt der Blockade von Ih in horizontalen Hippocampusschnitten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Blockade des Ih die Frequenz der spontan auftretenden SPW-Rs in der CA1 Region  reduzierte. Weiterhin hatte die Blockade des Ih eine Erhöhung der SPW-R Amplituden zur  Folge. Dies zeigt, dass Ih eine wichtige Funktion bei der zeitlichen Verarbeitung von Signalen in neuronalen Netzwerken hat. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Ih essentiell für die Erhaltung rhythmischer und synchroner Aktivität ist.
ER  -