%0 Generic
%A Johannes, Marc
%D 2011
%F heidok:12434
%K bioinformatics , support vector machine , machine learning , breast cancer , molecular biology
%R 10.11588/heidok.00012434
%T Integration of Prior Biological Knowledge into Support Vector Machines
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/12434/
%X Ein Ziel der klinischen Krebsforschung ist es, neue, prognostische Gensignaturen zu finden, die den klinischen Verlauf der Krankheit vorhersagen können. Um neue Gensignaturen oder Biomarker zu identizieren, nutzt man in der Bioinformatik oft Klassikationsmethoden. Allerdings verwenden die üblicherweise eingesetzten Verfahren ausschließlich Genexpressionsdaten und sehen Gene als unabhängig an. Mehrere, vor kurzem veröffentlichte, Studien konnten jedoch zeigen, dass sich die Qualität der Klassikation steigern lässt, wenn man Netzwerkwissen in den Klassikationsprozess einfließen lässt. Neben einem verbesserten Klassikationsergebnis wurde auch gezeigt, dass die ausgewählten Gene besser zu interpretieren sind und dass die Selektion der Gene stabiler wird. Aus diesen Gründen beschäftigt sich die vorliegende Arbeit mit Methoden, die die Vorhersagegenauigkeit verbessern indem sie neben Genexpressionsdaten auch Netzwerkwissen für die Klassikation berücksichtigen. Die Arbeit gibt einen Überblick über bestehende Methoden, die in der Lage sind, Netzwerkwissen in die Klassikation einfließen zu lassen sowie über Datenbanken die solches Wissen speichern. Außerdem beschreibt die Arbeit die Entwicklung einer neuen, netzwerkbasierten Klassikationsmethode, die in der Lage ist, die Konnektivität der Gene zu berücksichtigen. Die 'Support Vector Machine' (SVM) wurde als Grundlage des neuen Algorithmus ausgewählt. Normalerweise ist die SVM nicht in der Lage eine Genselektion durchzuführen, d.h. sie nutzt immer alle Gene um einen bestimmten Endpunkt vorherzusagen. Man kann die SVM allerdings mit dem 'Recursive Feature Elimination' (RFE) Algorithmus kombinieren, um eine Genselektion zu ermöglichen. RFE selektiert Gene anhand ihres Einflusses auf die, von der SVM gefundenen, Hyperebene. Das Sortierkriterium von RFE wurde mit einer modizierten Version von Google's PageRank-Algorithmus verändert. Die abgewandelte Version von PageRank nennt sich GeneRank und errechnet, basierend auf einem Graphen der aus einer Protein-Protein Interaktionsdatenbank erstellt wurde, ein Gewicht für jedes Gen. Dieses Gewicht wurde mit dem Sortierkriterium von RFE kombiniert, um das Netzwerkwissen in die Sortierung der Gene und damit in die Klassifikation zu integrieren. Wegen dieser Neugewichtung wurde der neuentwickelte Algorithmus 'Reweighted Recursive Feature Elimination' (RRFE) genannt. RRFE verfolgt die Annahme, dass Gene, die nur eine geringe Änderung in ihrer Expression aufweisen, die Chance haben sollten einen gesteigerten Einfluss auf die Klassikation zu nehmen, wenn sie stark vernetzt sind. Diese Annahme wurde durch die Kombination von GeneRank und RFE umgesetzt. Dadurch hilft RRFE den zugrundeliegenden, biologischen Vorgang besser zu verstehen. Außerdem trägt RRFE dazu bei, den Anteil an ungenutzen Informationen in den Daten zu verringern und funktionell wichtige Gene zu identifizieren. RRFE wurde auf einem integrierten und vier unabhängigen Brustkrebsdatensätzen getestet. Die Datensätze bestehen zusammen aus fast 800 Patienten. RRFE wurde verwendet, um den ERBB2-Status sowie das Risiko eines Brustkrebsrückfalls vorherzusagen. In den Analysen zeigte sich eine verbesserte Interpretierbarkeit und Stabilität der selektierten Gene. Desweiteren konnte auch die Genauigkeit der Klassikation gegenüber standard- sowie netzwerkbasierten Klassifikatoren gesteigert werden. Neben den theoretischen Grundlagen von RRFE stellt die Arbeit auch ein neues R-Paket vor, welches die Implementierungen von RRFE und weiterer netzwerkbasierter Klassikationsmethoden enthält. Ziel war es, die Nutzung von RRFE und anderen Methoden zu vereinfachen, um Entwicklern die Möglichkeit zu geben, die Güte ihrer neuentwickelten Algorithmen mit bereits bestehenden Verfahren zu vergleichen. Das Software-Paket beinhaltet Funktionen, welche zum Vergleichen von Klassikationsmethoden, dem Erstellen von Grafiken und zur Indentifizierung von Genen, die maßgeblich zur Klassikation beigetragen haben, nötig sind.