<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System"^^ . "Eine zentrale Frage in der Zellbiologie ist, wie eine bestimmte Signalkaskade unterschiedliche zelluläre Effekte auslösen kann. Der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Akt Signalweg vermittelt die Wirkung einer Vielzahl extrazellulärer Signale, die in verschiedenen zellulären Prozessen wie Zellzyklusprogression, Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben eine Rolle spielen. Um zu untersuchen, wie die Akt-Signalverarbeitung das Schicksal einer Zelle bestimmen kann, wurde ein datenbasiertes mathematisches Modell des Erythropoetin-induzierten PI3K/Akt Signalweges in primären erythroiden Vorläuferzellen (colony-forming unit erythroid stage, CFU-E) und in der murinen BaF3-EpoR Zelllinie etabliert. Die Modellparameter wurden durch experimentell gemessene Konzentrationen der Signalwegskomponenten festgelegt beziehungsweise mittels Daten über die Aktivierungsdynamik von Akt unter unterschiedlichen Bedingungen geschätzt. Mit Hilfe des mathematischen Modells wurde die Stöchiometrie der Signalwegskomponenten als die wesentliche Ursache für die Zelltyp-spezifische Aktivierung von Akt identifiziert. Modellanalysen machten deutlich, dass die negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die Isoformen des Gerüstproteins Gab die Aktivierungskinetik von Akt in den untersuchten hematopoietischen Zelltypen unterschiedlich beeinflussen. Durch eine quantitative Verknüpfung des Akt-Signals mit der Zellvermehrung konnte gezeigt werden, dass Akt-Aktivierung notwendig, aber nicht ausreichend ist, um die Zellvermehrung in den beiden Zelltypen vorherzusagen. Weitere Experimente verdeutlichten, dass Akt Zellwachstum und Zellzyklusprogression kontextspezifisch reguliert. In CFU-E-Zellen war das durch mTOR und GSK3 vermittelte Zellwachstum abhängig von Akt. In BaF3-EpoR-Zellen kontrollierte Akt die Aktivierung der mTOR-Kaskade jedoch nur teilweise, während die GSK3-Phosphorylierung unabhängig von Akt war. Zudem wurde der PI3K/Akt Signalweg als der Hauptweg für die Zellzyklusprogression in CFU-E-Zellen identifiziert, nicht jedoch in BaF3-EpoR-Zellen. In CFU-E-Zellen induzierte die Überexpression von PTEN einen Zellzyklus-Stopp in der G1-Phase, was mit erhöhten mRNA-Mengen der Zellzyklusinhibitoren p27kip1 und CyclinG2 korrelierte. Zusammenfassend ermöglichte die dynamische Modellierung des PI3K/Akt Signalweges einen Einblick in die quantitativen Mechanismen, durch welche die kontextabhängige Akt-Signaltransduktion mit Zellwachstum und Zellzyklusprogression gekoppelt sind. Die Menge der negativen Regulatoren PTEN und SHIP1 sowie die spezifische PI3K Aktivierung über die Gab-Isoformen führte zu einer Zelltyp-spezifischen Akt-Phosphorylierung. In primären CFU-E-Zellen unterdrückte der Tumorsupressor PTEN die Zellproliferation erheblich durch Koordination von Zellwachstum und Zellzyklus. In BaF3-EpoR-Zellen hingegen vermittelte PTEN nur eine schwache Inhibition des Zellwachstums, während die Zellzyklusprogression sich PTEN/Akt-unabhängig zeigte. Viele der Komponenten des PI3K/Akt Signalweges wurden mittlerweile in einer Vielzahl von humanen Krebsarten als mutiert oder in ihrer Menge verändert identifiziert, was die Schlüsselrolle dieses Signalweges in der zellulären Transformation verdeutlicht. Dieses mathematische Modell könnte eine Orientierung zur zielgerichteten Entwicklung effektiver therapeutischer Substanzen geben und genaue Vorhersagen über die Wirkung existierender Medikamente ermöglichen. "^^ . "2011" . . . . . . . . "Bin"^^ . "She"^^ . "Bin She"^^ . . . . . . "Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Bin_201106021.pdf"^^ . . . "Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Dynamic Modeling of the PI3K/Akt Signal Transduction Pathway to Dissect the Distinct Cell Fate Decisions Triggered by PI3K/Akt Signaling in Hematopoietic System (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . 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