title: Systems biology of the central metabolism of Streptococcus pyogenes
creator: Levering, Jennifer
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Streptococcus pyogenes gehört zu den häufigsten Erregern von Haut- und Atemwegserkrankungen beim Menschen und verursacht verschiedene Krankheiten, von leichten Hautinfektionen bis hin zu schweren immunologisch bedingten Folgeerkrankungen der Streptokokkeninfektion, beispielsweise rheumatisches Fieber. Wie alle Milchsäurebakterien gewinnt S. pyogenes die zum Wachstum benötigte Energie mittels Substratkettenphosphorylierung in der Glykolyse. Das dabei gebildete Pyruvat wird hauptsächlich zu Lactat reduziert. Bisher ist die Regulation einiger glykolytischer Enzyme von S. pyogenes untersucht worden, ein dynamisches Modell der Fermentation ist aber noch nicht aufgestellt worden. Um die Glykolyse von S. pyogenes verstehen und mit der anderer Milchsäurebakterien vergleichen zu können, entwickeln wir ein quantitatives Modell des zentralen Stoffwechsels.  Die Konstruktion dieses ersten glykolytischen Modells für S. pyogenes erfolgt in enger Zusammenarbeit mit experimentellen und theoretischen Gruppen innerhalb eines SysMO-Konsortiums. Zur Modellentwicklung werden die von unseren Partnern bereitgestellten Daten benutzt. Fehlende Parameter und Regulationen werden von verwandten Organismen, insbesondere von Lactococcus lactis, übernommen. Aufgrund unbekannter Enzymmechanismen werden „Convenience Kinetics“ genutzt. Um eine gute Übereinstimmung zwischen unseren experimentellen Daten und dem Modell zu erhalten, wird eine Parameterschätzung durchgeführt. Unsere Glukosepulsexperimente zeigen, dass mit der extrazellulären Phosphatkonzentration das FBP-Level und die Rate der Glukoseaufnahme steigen. Mit der Erweiterung um ein Phosphataufnahme-System kann unser kinetisches Modell beide Effekte beschreiben. Zur Aufnahme von Phosphat aus dem Medium besitzt S. pyogenes zwei Systeme. Zum einen besitzt es einen ATP-abhängigen Uniporter, zum anderen wurde ein Natrium-Phosphat-Symporter vorhergesagt. In bisher veröffentlichten glykolytischen Modellen wurde die Phosphatkonzentration nicht als freie Variable implementiert, der Einfluss von Phosphat auf die Glykolyse wurde bislang unterschätzt. Weiterhin wurde ein genomweites Modell zur Simulation von Wachstum und Reproduktion von S. pyogenes konstruiert. Diese Rekonstruktion basiert auf der Genomsequenz und bereits existierenden metabolischen Netzwerken von Escherichia coli, Bacillus subtilis, Lactobacillus plantarum und Lactococcus lactis. Zur Auswertung und Simulation wird „Flux Balance Analysis“ angewandt. Gemessene Aminosäure- und Produktflüsse begrenzen die Flüsse des genomweiten Modells. Um Wachstum und Reproduktion zu simulieren, wurde die Produktion von Biomasse als Zielfunktion gewählt. Die Validierung des rekonstruierten Netzwerks erfolgt mit experimentellen Daten. Dazu haben wir das Wachstum auf einem chemisch definierten Medium mit dem Fehlen von ausgesuchten Aminosäuren untersucht. Außerdem haben wir das Substratspektrum von S. pyogenes studiert. In Übereinstimmung mit den experimentellen Daten simuliert das Modell Wachstum auf Trehalose, Sucrose, Maltose und Mannose. Das Modell erleichtert die Unteruschung des Verhaltens von S. pyogenes auf Veränderungen in seiner Umgebung. Basierend auf dem Modell haben wir essentielle Aminosäuren und ein Minimalmedium für das Wachstum von S. pyogenes bestimmt. Das kinetische und das genomweite Modell erleichtern das Bestimmen und Verstehen der Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen S. pyogenes und eng verwandten Milchsäurebakterien, insbesondere L. lactis. Diese Modelle erleichtern die Entwicklung von Strategien zur Kontrolle oder Reduktion des Wachstums des Krankheitserregers S. pyogenes. 
date: 2011
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/12488/1/diss.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00012488
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-124888
identifier:   Levering, Jennifer  (2011) Systems biology of the central metabolism of Streptococcus pyogenes.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/12488/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: eng