%0 Generic
%A Conzelmann, Nadine
%D 2011
%F heidok:12646
%K G-CSF , Peptidscreening , Trembler-J , CMT1AG-CSF , peptide screen , Trembler-J , CMT1A
%R 10.11588/heidok.00012646
%T Untersuchungen zur pharmakologischen Anwendbarkeit des Wachstumsfaktors G-CSF in einem Modell für hereditäre Neuropathien
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/12646/
%X Der Granulozyten Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist allgemein als hämatopoetischer Wachstumsfaktor bekannt. Vor einigen Jahren wurde ihm neben dieser bekannten Rolle ein zusätzliches, neues Wirkungsspektrum als neuronaler Wachstumsfaktor im Zentralen Nervensystem (ZNS) zugeschrieben. Da chronische, neurologische Erkrankungen eine lebenslange, medikamentöse Behandlung erfordern, wirken sich die mäßige Halbwertszeit und die erheblichen Produktionskosten im Fall von G-CSF nachteilig aus. Pharmakologische Weiterentwicklungen von Proteinen stellen agonistische Peptidliganden dar, wie sie für eine Vielzahl von Wachstumsfaktor-Rezeptoren identifiziert wurden. Aus diesem Grund wurde ein Screening für agonistisch wirkende G-CSF-Peptide, abgeleitet von der Sequenz des humanen G-CSF, durchgeführt. Trotz der hohen Sensitivität des zellbasierten Assays konnte keine agonistische Aktivität der 20 mer Peptide allein oder in einem Multiplex-Ansatz detektiert werden. Möglicherweise sind größere, zusammenhängende Teile des Proteins oder dimerisierende Peptide nötig, um eine Aktivierung des Rezeptors zu erreichen. Neben seinen neuroprotektiven und pro-regenerativen Effekten wurde untersucht, ob diese Wirkung von G-CSF auch auf Schwannzellen und periphere Demyelinisierungen übertragbar ist. Als Modell für periphere Neuropathien wurde die Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A) Krankheit ausgewählt. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine der am häufigsten auftretenden hereditären Neuropathien, für die es bis zum heutigen Zeitpunkt keine effektive Behandlung gibt. Der G-CSF Rezeptor wurde von der Schwannzelllinie RSC96 exprimiert und G-CSF aktivierte in der selbigen anti-apoptotische Signalwege. Trembler-J Mäuse, ein Tiermodell für CMT1A, wurden daher mit G-CSF (30 mg/kg/Tag mit Hilfe von osmotischen Pumpen abgegeben) für drei Monate behandelt und unterliefen einer Anzahl von Verhaltenstests. Trotz der Aktivierung anti-apoptotischer Signalwege in vitro konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der behandelten und unbehandelten Tiergruppe in vivo beobachtet werden. G-CSF veränderte bei Konzentrationen, die in anderen Modellen für neurologische Erkrankungen verwendet wurden, nicht den Krankheitsverlauf der Trembler-J Tiere, weswegen angenommen werden muss, dass G-CSF kein offenkundiger Kandidat für die Behandlung von CMT1A und möglicherweise auch von peripheren Neuropathien ist.