TY  - GEN
A1  - Mock, Thomas
AV  - public
ID  - heidok13079
N2  - Der Transkriptionsfaktor nuclear factor-kappa B (NF-kappaB) ist für die Aktivierung und das Überleben von T-Lymphozyten essentiell. NF-?B reguliert die Expression von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und anti-apoptotischen Genen. Entsprechend ist die physiologische NF-kappaB-Aktivierung von zentraler Bedeutung für eine effiziente Immunantwort. Verschiedenste Neoplasien weisen Genmutationen auf, die zu einer aberranten, meist konstitutiven NF-kappaB-Aktivität führen. Diese erlaubt es Tumorzellen, den Zell-intrinsischen Kontrollmechanismen zu entgehen und unkontrolliert zu proliferieren.  Die T-Zell Rezeptor (TZR)-induzierte Signalleitung, die zur Aktivierung von NF-kappaB führt, basiert größtenteils auf Phosphorylierungsreaktionen, die zu Veränderungen in der Funktion und Aktivität der phosphorylierten Proteine führen. Diese Phosphorylierung von Proteinen ist aber meist transient. Während viele Kinasen und ihre Substrate  charakterisiert wurden, ist die Rolle von Phosphatasen in der Modulierung der NF-kappaB Signalkaskade bisher wenig untersucht. Um Phosphatasen zu identifizieren, die eine Rolle bei der TZR-induzierten  NF-kappaB-Aktivierung spielen, wurde ein RNA Interferenz (RNAi) Screen in Jurkat T Zellen durchgeführt. Mit Hilfe dieser Methode konnten verschiedene Phosphatasen und Phosphatase-assoziierte Proteine identifiziert werden, welche die NF-kappaB-Aktivität positiv oder negativ regulieren. Entsprechend wurde die protein phosphatase 1, calalytic  subunit alpha (PP1alpha) als Positivregulator identifiziert. RNAi-vermittelte Verminderung der PP1alpha-Expression führte zu einer verringerten NF-kappaB-Aktivität. Umgekehrt führte die Überexpression von PP1alpha zu einer erhöhten NF-?B-Aktivität. Es konnte  jedoch kein deutlicher Einfluss von PP1alpha im Hinblick auf  zytoplasmatische Phosphorylierungsreaktionen im NF-?B-Signalweg detektiert werden. Allerdings wurde festgestellt, dass PP1alpha, vermutlich Promotor-spezifisch, die Expression einzelner bona fide NF-kappaB-regulierter Gene beeinflusst. Entsprechend führte eine verringerte PP1alpha-Expression zu einer verminderten DNA-Bindeaktivität von NF-kappaB. Zudem wurde gezeigt, dass PP1alpha für die Proliferation von primären humanen CD4+ T-Lymphozyten benötigt wird. Darüber hinaus, induzierte eine verringerte PP1alpha Expression oder Inhibition der enzymatischen Aktivität der Phosphatase Apoptose in NF-kappaB-abhängigen kutanen T Zell Lymphom (engl.: cutaneous T cell lymphoma, CTCL) Zellen.  In dieser Arbeit konnte ein neuer Regulator der TZR-induzierten NF-kappaB-Aktivität identifiziert werden. Diese Ergebnisse tragen zu einem genaueren Verständnis der NF-kappaB-Regulation in T Lymphozyten bei und sind möglicherweise für die zukünftige therapeutische Behandlung von NF-kappaB-assoziierten Erkrankungen von Bedeutung. 
TI  - Identification and Characterisation of Protein Phosphatase 1, Catalytic Subunit Alpha (PP1alpha) as a Regulator of NF-kappaB in T Lymphocytes
Y1  - 2012///
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13079/
KW  - NF-kappaB 
KW  -  T cells 
KW  -  Signaling 
KW  -  Phosphatase 
KW  -  Lymphoma
ER  -