title: Molekularer Mechanismus der Tax-vermittelten Apoptoseresistenz HTLV-1-infizierter ATL-Zellen
creator: Mühleisen, Annette
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Das humane T-lymphotrope Virus-1 (HTLV-1) ist der ätiologische Erreger der adulten T-Zell Leukämie (ATL), einer neoplastischen Erkrankung von T-Lymphozyten. Das virale Onkoprotein Tax spielt eine bedeutende Rolle bei der malignen Transformation der CD4+-Lymphozyten. Ein charakteristisches Merkmal HTLV-1-infizierter Zellen und ATL Zellen ist die Resistenz gegen Chemotherapeutika und andere Apoptosestimuli, was die Behandlungsmöglichkeiten einer akuten ATL begrenzt und eine schlechte Prognose zur Folge hat. In dieser Studie wurde der molekulare Mechanismus der Tax-vermittelten Apoptoseresistenz HTLV-1-infizierter Zellen untersucht. In diesem Zusammenhang wurde die Bedeutung anti-apoptotischer Proteine bereits gut charakterisiert. Dagegen ist über die Bedeutung der pro-apoptotischen Proteine für die Regulierung der Apoptoseresistenz HTLV-1-infizierter Zellen nur wenig bekannt. Analysiert wurde daher der Einfluss des HTLV-1 Tax Proteins auf die Expression pro-apoptotischer Bcl-2 Familienmitglieder. Hierbei wurde gezeigt, dass ATL Zellen ein vermindertes Niveau der BH3-only Proteine Bid und Bim exprimieren. Untersuchungen des molekularen Mechanismus konnten zeigen, dass die Expression des viralen Onkoproteins Tax mit der verminderten Expression von Bid und Bim korreliert. Zudem induziert Tax die Überexpression des Transkriptionsfaktors HIF-1alpha (Hypoxie-induzierter Faktor), der als Repressor die Transkription von Bid und Bim inhibiert. Die Relevanz der BH3-only Proteine für die Apoptoseresistenz wurde mit Hilfe eines siRNA-vermittelten knock downs von Bid in Jurkat-Zellen, was sowohl zu einer verminderten Rezeptor- als auch Mitochondrien-induzierten Apoptose führte, nachgewiesen. Dagegen führte die ektopische Expression von Bid in HTLV-1-infizierten Zellen zu einer Erhöhung der Apoptosesensitivität. Zudem konnte eine pharmakologische Inhibition von HIF-1alpha sowohl die Expression von Bid und Bim als auch die Sensitivität der HTLV-1-infizierten Zellen für Apoptose wiederherstellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals die Bedeutung pro-apoptotischer Proteine für die HTLV-1-vermittelte Apoptoseresistenz auf. Darüber hinaus könnte die Wiederherstellung der Bid und Bim Expression, z. B. durch HIF-1alpha Inhibitoren, eine vielversprechende Strategie für die Behandlung HTLV-1-infizierter ATL-Patienten darstellen.  
date: 2012
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13312/1/Dissertation_Annette_Muehleisen.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00013312
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-133124
identifier:   Mühleisen, Annette  (2012) Molekularer Mechanismus der Tax-vermittelten Apoptoseresistenz HTLV-1-infizierter ATL-Zellen.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13312/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
rights: http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/help/license_urhg.html
language: ger