<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren"^^ . "Der Hepatozyten Wachstumsfaktor-Rezeptor c-Met ist eine Rezeptor Tyrosinkinase, die vielfältige Rollen bei der Weiterleitung von extrazellulären Signalen in das Innere der Zelle spielt. Die beiden wichtigsten durch c-Met aktivierte Signalwege sind die Ras/Raf/MEK/MAPK-Kaskade und der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase/AKT Signalweg (PI3K/AKT). Die durch c-Met aktivierten Signalwege sind sowohl unter normalen physiologischen Bedingungen als auch bei der Krebsentstehung von erheblicher Bedeutung. In vielen Tumoren findet man aufgrund von c-Met Mutationen, Amplifikationen oder Überexpressionen eine dauerhaft aktivierte c-Met-Signaltransduktionskaskade. c-Met ist dadurch ein attraktives Target für die Behandlung von Tumoren mit therapeutischen Antikörpern oder niedermolekularen Kinaseinhibitoren, jedoch stellt das Auftreten von Resistenzen gegenüber dem Arzneistoff eine therapeutische Herausforderung dar. In dieser Arbeit wurde in humanen Tumorzelllinien eine Resistenz gegenüber drei verschiedene c-Met-Inhibitoren durch eine Langzeitkultivation unter Anwesenheit der entsprechenden Inhibitoren erzeugt. Bei der anschließenden Charakterisierung konnte festgestellt werden, dass eine der Zelllinien eine Mutation in der ATP-Bindendestelle der Kinasedomäne von c-Met erworben hat, in Folge dessen eine Bindung und Wirkung der Inhibitoren nicht mehr gegeben war. Im Rahmen einer vergleichenden Genxpressionsanalyse konnten eine Reihe von Kandidatengenen identifiziert werden, die in den c-Met-resistenten Zelllinien ein differentielles Expressionsmuster aufwiesen. Dabei kam es in den Zelllinien ohne c-Met-Mutation vor allem zu einer deutlich verstärkten Expression von KRAS und dem IGF-1R, in Folge dessen eine vermehrte Aktivität des PI3K/AKT und MAPK-Signalweges beobachtet werden konnte, was die Blockierung des c-Met-Signalweges kompensierte. In einem nachfolgend angestellten Ansatz wurden kombinatorische Behandlungsmöglichkeiten aufgezeigt, die die Durchbrechung der c-Met-Resistenz ermöglichen sollten. Dabei erwiesen sich insbesondere die duale Blockierung des PI3K- und MAPK-Signalweges und der kombinatorische Einsatz der Zytostatika Cisplatin bzw. 5-FU mit einem PI3K-Inhibitor als vielversprechend. Durch die angestellten Ergebnisse konnten erste Erkenntnisse bezüglich möglicher Resistenzmechanismen gegen c-Met-Inhibitoren gewonnen werden, die für die Entwicklung von verbesserten Therapiemöglichkeiten essentiell sind. "^^ . "2012" . . . . . . . . "Bettina"^^ . "Faden"^^ . "Bettina Faden"^^ . . . . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Bettina_Faden.pdf"^^ . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . "Generierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren (Other)"^^ . . . . . . "small.jpg"^^ . . "HTML Summary of #13621 \n\nGenerierung und Charakterisierung von resistenten Zellen gegen selektive c-Met-Inhibitoren\n\n" . "text/html" . . . "570 Biowissenschaften, Biologie"@de . "570 Life sciences"@en . .