title: Regulation der Toll-like Rezeptor-vermittelten Signaltransduktion durch die hämatopoetische GTPase RhoH
creator: Metzdorf, Daniela
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Die atypische Rho-GTPase RhoH ist an der Signalweiterleitung vieler Immunrezeptoren beteiligt. So wurde beschrieben, dass sowohl T-Zell Rezeptor (TCR)- als auch Fce Rezeptor (FceRI)-vermittelte Signalkaskaden RhoH-abhängig verlaufen. RhoH-defiziente Mastzellen zeigten daher eine eingeschränkte Degranulation und Zytokin-Produktion nach FceRI-Stimulation. Ein wichtiger Transkriptionsfaktor der Zytokin-Produktion ist NFkB. Neben adaptiven Immunprozessen gibt es auch viele Signalwege des angeborenen Immunsystems, die zu einer NFkB-Aktivierung führen und somit potentiell durch RhoH beeinflusst werden. Ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems sind die Toll-like Rezeptoren (TLR). Als so genannte Mustererkennungsrezeptoren binden sie an konservierte pathogene Strukturen. Nach erfolgter Liganden-Bindung wird eine Signalkaskade in Gang gesetzt, die zu einer NFkB-abhängigen Zytokin-Expression führt. Durch die freigesetzten Zytokine werden weitere Immunzellen an den Entzündungsherd gelockt und eine Immunantwort eingeleitet. In dieser Arbeit wurde die Funktion von RhoH im TLR-Signalweg von Mastzellen und Makrophagen untersucht. Zunächst konnte gezeigt werden, dass RhoH auch von Makrophagen exprimiert wird. Da RhoH konstitutiv aktiv ist, scheint es wahrscheinlich, dass die Expression streng reguliert wird, um selektive Funktionen zu ermöglichen. In Versuchen mit murinen Makrophagen führte die Stimulation von Toll-like Rezeptoren zu einer Abnahme der RhoH-Expression. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass RhoH-defiziente Makrophagen nach TLR-Stimulation verstärkt pro-inflammatorische Zytokine wie TNF, IL-6 und IL-12p40 produzieren. Im Gegensatz dazu war die Produktion des inhibitorischen Zytokins IL-10 in diesen Zellen eingeschränkt. Mastzellen von RhoH-defizienten Mäusen zeigten dagegen einen allgemeinen Defekt in der Zytokin-Produktion. Das veränderte Stimulationsverhalten RhoH-defizienter Makrophagen und Mastzellen lässt sich vermutlich auf eine verminderte Syk-Aktivierung dieser Zellen zurückführen. Syk ist eine Kinase, die eine entscheidende Rolle im FceRI-Signalweg von Mastzellen spielt und deren Aktivität RhoH-abhängig ist. Außerdem wurde eine Beteiligung von Syk an der TLR-Signaltransduktion von Monozyten und Makrophagen beobachtet. In dieser Arbeit konnte für murine Makrophagen eine Korrelation der Syk-Inhibition mit einer verstärkten Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und einer eingeschränkten Produktion des inhibitorischen Zytokins IL-10 nachgewiesen werden. Somit scheint diese Kinase in Makrophagen einen negativen Feedbackmechanismus der pro-inflammatorischen Zytokin-Produktion zu induzieren. 
date: 2012
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13622/1/Dissertation_DMetzdorf.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00013622
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-136227
identifier:   Metzdorf, Daniela  (2012) Regulation der Toll-like Rezeptor-vermittelten Signaltransduktion durch die hämatopoetische GTPase RhoH.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13622/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: ger