%0 Generic
%A Li, Qi
%D 2012
%F heidok:13627
%K liver damage , BMP-9 , HCC , Smad1
%R 10.11588/heidok.00013627
%T Functional roles of bone morphogenetic protein-9 in liver pathology
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13627/
%X Bone Morphogenetic Protein (BMP)-9 gehört zur Familie der Transforming Growth Factor (TGF)-beta Zytokine welche als Modulatoren zentraler, zellulärer Prozesse, wie Osteogenese, Hämatopoese, Glukosehomeostase, Eisenhaushalt, Angiogenese sowie Tumorgenese beschrieben wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden die Expressionslevel von BMP-9 in Mäuselebern nach akuter Schädigung der Leber durch einmalige CCl4 Injektion untersucht. Es zeigte sich insbesondere in perivenösen Arealen der Leber eine schnelle Induktion der BMP-9 Expression, welche an Tag 3 ihr Maximum erreichte. Bereits 3 h nach CCl4 Applikation konnte mittels Western blot und Immunfärbungen gegen phosphoryliertes Smad1 eine starke Aktivierung des BMP-9 Signalweges gezeigt werden, die bis mindestens Tag 3 erhöht blieb. Außer in Hepatozyten fand sich diese Smad1 Aktivierung auch in sinusoidalen Zelltypen. An Tag 3 waren auch Zellen positiv gefärbt, bei welchen es sich vermutlich um aktivierte hepatische Sternzellen (HSC) handelt. Immunfärbungen gegen alpha-smooth muscle actin (SMA), Desmin und aktivierte Caspase-3 deuten stark darauf hin, dass an Tag 3 nach CCl4 Injektion HSC im perivenösen Bereich aktiviert sind und proliferieren sowie dass Hepatozyten (HC) dann vermehrt in Apoptose gehen. In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden, dass BMP-9 bei der Aktivierung primärer Maus-HSC eine Rolle spielt und dass es die TGF-beta vermittelte Apoptose in primären Maus-HC verstärkt. In Gewebeschnitten von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) fand sich in 25/41 (61%) Patienten eine leicht positive Immunfärbung für BMP-9 ("1+"), und in 16/41 (39%) eine stark positive Färbung ("2+"). In 27/41 (65.85%) konnte darüber hinaus mittels in situ Hybridisierung eine Korrelation zwischen BMP-9 Protein- und mRNA-Ebene nachgewiesen werden. Des Weiteren korrelierte eine positive phospho-Smad1 Färbung mit erhöhter BMP-9 Expression ("2+" Proteinebene). Tendenziell ging die BMP-9 Expression mit erhöhter Expression von Snail und verminderter Expression von E-Cadherin einher, diese Korrelation erreichte jedoch keine Signifikanz. Schließlich konnte eine signifikante Korrelation der BMP-9 Expression mit der Invasivität der Tumoren nachgewiesen werden. BMP-9 Stimulation von HCC Zellen in vitro induzierte die Expressionen von Vimentin und Snail und reduzierte die von E-Cadherin, ein Expressionsmuster, das charakteristisch für eine epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) ist. In Korrelation zu diesen Befunden verstärkte BMP-9 auch die in vitro Migration von HCC Zellen.  Insgesamt konnte gezeigt werden, dass BMP-9 nach Leberschädigung eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von HSC und der TGF-β vermittelten Apoptose von Hepatozyten spielt und daß es über Induktion von EMT pro-tumorigene Effekte beim HCC ausübt.