TY  - GEN
Y1  - 2012///
KW  - NK cells 
KW  -  rheumatoid arthritis 
KW  -  cytokines 
KW  -  chemokines
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/13637/
AV  - public
ID  - heidok13637
TI  - Die Rolle der NK-Zellen in der Zytokin-vermittelten Pathogenese der rheumatoiden Arthritis
A1  - Müller, Bernadett
N2  - Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk aus unterschiedlichen Zellen, Molekülen und Organen, die durch ein ebenso komplexes Netzwerk an Mediatoren wie den Zytokinen und Chemokinen verbunden sind. Bei Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis,gerät dieses streng kontrollierte Netzwerk außer Kontrolle und die Immunzellen beginnen,körpereigene Strukturen zu zerstören. Neben autoaggressiven T- und B-Zellen, deren Wirken im Kontext der rheumatoiden Arthritis in vielen Untersuchungen beschrieben wurden, stellen die weniger untersuchten NK-Zellen aufgrund ihrer Fähigkeit, Zytokine in großen Mengen freizusetzen, eine in der Entstehung und Aufrechterhaltung von autoimmunen Prozessen ebenso wichtige Zellpopulation dar. Periphere NK-Zellen werden anhand der Expression ihrer Oberflächenmoleküle CD56 und CD16 als CD56dimCD16+ und CD56brightCD16+ definiert. Funktionell besitzen NK-Zellen, wie T-Zellen, die Fähigkeit sowohl Zytokine und Chemokine zu sekretieren und zytotoxisch entartete Zellen zu eliminieren. Neben CD56 und CD16 wurde im ersten Teil dieser Arbeit CD6 als neuer differenzieller Marker auf NK-Zellen untersucht. Ursprünglich auf T-Zellen beschrieben, zeigt sich, dass CD6 ebenfalls auf der Mehrheit der peripheren CD56dim NK-Zellen exprimiert ist. Anhand der CD56/CD16/CD6 Expression lassen sich periphere NK-Zellen von gesunden Spendern in die drei Subpopulationen CD56dimCD6+, CD56dimCD6- und CD56brightCD6- einteilen, wobei in der Peripherie die CD56dimCD6+-Fraktion gegenüber den anderen signifikant dominiert. Im Hinblick auf die Funktion von CD6 auf den CD56dim NK-Zellen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine direkte Stimulation von CD6 keine Degranulation, aber die Sekretion von Zytokinen (IFNg, TNFa und IL-17) und Chemokinen (CXCL12, CXCL8, CXCL10, CXCL1) auslöst. Die CD6 Expression auf NK-Zellen beschreibt damit eine CD56dim Subpopulation, die mit einem unterschiedlichen Zytokin/Chemokin Muster korreliert. Da NK-Zellen über Zytokine/Chemokine oder den direkten Kontakt mit Immunzellen (z.B. Dendritischen Zellen oder T-Zellen) die Immunantwort steuern können, wurde im zweiten Teil dieser Arbeit ihre Rolle in der rheumatoiden Arthritis, einer autoimmunen Gelenkerkrankung, bei der proinflammatorische Zytokine maßgeblich am Entstehungsprozess beteiligt sind, untersucht. Im Vergleich zu peripherem Blut zeigt sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Arthritis und Arthrose, einer nicht autoimmunen Gelenkerkrankung, die hier als Kontrollgruppe diente, eine umgekehrte Verteilung der NK-Zell-Subpopulationen, hin zu einer Anreicherung der CD56brightCD16-CD6- NK-Zellen. Durch die Analyse weiterer NK-Zell-Marker (NKp46, NKp30, NKG2A/CD94, NKG2D) konnte die selektive Anreicherung dieser Subpopulation bestätigt werden. Von allen untersuchten Markern korrelierte die Abwesenheit von CD6 jedoch am stärksten mit der CD56brightCD16-CD6- Infiltration. Die NK-Subpopulationen unterscheiden sich ebenfalls in ihrem Chemokinrezeptor-Repertoire, wonach CD56bright NK-Zellen exklusiv CXCR3, den Chemokinrezeptor für CXCL10 (IP-10) und CXCL9 (MIG), exprimieren, wohingegen CD56dim NK-Zellen hauptsächlich CXCR1 und CXCR2, die Rezeptoren für CXCL8 (IL-8) und CXCL1 (GROa), exprimieren. Die Analyse der Chemokine in den SF und Plasmen von Arthritis und Arthrose-Patienten zeigte, dass in der SF der Patienten die CD56bright anlockenden Chemokine (CXCL10 und CXCL9), welche an einer selektive Rekrutierung dieser Zellen beteiligt sein könnten, signifikant erhöht vorliegen. Jedoch liegen in den SF ebenfalls Chemokine (CXCL8 und CXCL1) vor, welche eher CD56dim NK-Zellen rekrutieren. Die Abwesenheit der CD56dimCD16+CD6+ NK-Zellen in der SF der Patienten konnte daher nicht mit der Abwesenheit der rekrutierenden Chemokine beantwortet werden, so dass andere Mechanismen daran beteiligt sein müssen. Neben den Chemokinen wurden in dieser Arbeit auch die Zytokine in den SF und Plasmen beider Patientengruppen untersucht. Dabei zeigt sich, dass die Th1 (IFNg, IL-2, TNFa, TNFb), Th2 (IL-4, IL-10, IL-13, GM-CSF) und die TH17 (IL-17, IL-22) Zytokine, an deren Produktion NK-Zellen sowie T-Zellen beteiligt sind, ausschließlich in den SF/Plasmen der autoimmunen Arthritis-, nicht jedoch der nicht-autoimmunen Arthrose-Patienten, signifikant erhöht vorliegen. Damit konnte in dieser Arbeit eine deutliche Trennung zwischen den beiden gelenkdestruktiven Erkrankungen, anhand des Zytokinmusters, vollzogen werden, wobei die autoimmune Entzündung in der Arthritis durch ihre Th1/Th17-Immunantwort zur schlussendlichen Gelenkzerstörung führt. Im Gegensatz dazu wird dieselbe pathologische Endstrecke, die Gelenkzerstörung, in der Arthritis durch eine nicht autoimmune Entzündung erreicht. Daher lassen sich aus diesen Ergebnissen zukünftig eventuelle Strategien für eine Differentialdiagnose zur Abgrenzung zwischen Arthritis und Arthrose entwickeln.
ER  -