title: Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom
creator: Schirmer, Uwe
subject: ddc-500
subject: 500 Natural sciences and mathematics
description: Das Endometriumkarzinom (EK) ist in den Industrieländern die häufi gste diagnostizierte invasive Tumorerkrankung  des weiblichen Urogenitaltrakts. Bei der Klassifi zierung wird zwischen dem meist mit einem  positiven Verlauf assoziierten Typ-I EK und dem aggressiven Typ-II EK unterschieden. Ergebnisse  der letzten Jahre zeigen, dass dem Zelladhäsionsmolekül L1CAM, welches von gesundem Endometrium  nicht exprimiert wird, eine entscheidende Rolle in der Tumorprogression zukommt. L1CAM wird dabei  hauptsächlich bei hochgradigen Typ-II EKs, die als seröse und klarzellige Adenokarzinome eingestuft werden,  detektiert. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Überexpression des L1CAM-Gens die Motilität  der Tumorzellen sowie das Tumorwachstums fördert. Dabei ist ein charakteristisches Merkmal, dass die  L1CAM-Genexpression oft mit der invasiven Front eines Tumors assoziiert ist. Es wird beschrieben, dass  Zellen in der invasiven Front eine Epitheliale-Mesenchymale-Transition (EMT) durchlaufen und anschließend  in das umgebende Gewebe invadieren. Dieser Prozess wird durch die L1CAM-Überexpression unterstützt.  Derzeit ist immer noch unklar, wie es zu dieser atypischen L1CAM-Expression an der invasiven Tumorfront  kommt. Die zentrale Frage der vorliegenden Arbeit war daher, welchen Regulationsmechanismen das  L1CAM-Gen im endometrialen Tumorgewebe unterliegt. Um dies zu klären, wurde die transkriptionelle  Regulation von L1CAM auf unterschiedlichen Ebenen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die  TGF-β1 induzierte EMT in EK-Zellen zu einer Aktivierung von L1CAM führt die durch den EMT assoziierten  Transkriptionsfaktor Slug vermittelt wird. Die durchgeführten DNA-Bindungsanalysen bestätigen  eine direkte Interaktion des Transkriptionsfaktors Slug mit den zwei alternativen Promotoren des L1CAMGens.  Des Weiteren sind Slug und L1CAM auf mRNA-Ebene in EK-Zelllinien positiv miteinander korreliert.  Neben dem EMT-Aktivator Slug konnte mit dem Repressor REST ein weiterer Regulator von L1CAM  identifi ziert werden. Der Einfl uss von REST auf die L1CAM-Expression war zuvor bereits in neuronalen  Zellen beschrieben worden. Der direkte Mechanismus, über den REST in die L1CAM-Expression eingreift,  bleibt zu klären.  Über der Ebene der transkriptionellen Regulation hinaus, konnte gezeigt werden, dass auch der epigenetischen  Regulation eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der L1CAM-Expression zukommt. So konnte  nachgewiesen werden, dass sowohl ein Einfl uss der Histon-Deacetylierung als auch der DNA-Methylierung  bei der Suppression des L1CAM-Gens vorliegt. Dementsprechend führte die Behandlung von EK-Zelllinien  mit Inhibitoren der Histon-Deacetylasen und/oder DNA-Methyltransferasen (DNMTs) zu einer Aktivierung  des L1CAM-Gens. Darüber hinaus konnte mittels einer Methylierunganalyse nachgewiesen werden,  dass in EK-Zelllinien der Grad der Promoter-Hypomethylierung mit der L1CAM-Expression korreliert.  Entgegen der Erwartungen führte die Behandlung von L1CAM exprimierenden Zelllinien mit DNMTInhibitoren,  zu einer drastischen Abnahme der L1CAM-Expression. Die nachfolgende Analysen dieses Effekts  offenbarten eine Aktivierung von microRNAs, insbesondere der miR-34a, welche sehr wahrscheinlich  zu der post-transkriptionellen Regulation von L1CAM beiträgt.  Zusammenfassend belegen die Daten dieser Arbeit eine komplexe Kontrolle des L1CAM-Gens auf mehreren  Ebenen. So greifen sowohl epigenetische als auch transkriptionelle und post-transkriptionelle Mechanismen  in die Expression von L1CAM ein. Eine Deregulation dieser komplexen Repression kann so zu  einer fokalen Aktivierung von L1CAM in hochgradigen EKs führen.
date: 2013
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/14699/2/Dissertation-Regulation%20von%20L1CAM%20im%20EC.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00014699
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-146994
identifier:   Schirmer, Uwe  (2013) Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom.  [Dissertation]     
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language: ger