<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom"^^ . "Das Endometriumkarzinom (EK) ist in den Industrieländern die häufi gste diagnostizierte invasive Tumorerkrankung\r\ndes weiblichen Urogenitaltrakts. Bei der Klassifi zierung wird zwischen dem meist mit einem\r\npositiven Verlauf assoziierten Typ-I EK und dem aggressiven Typ-II EK unterschieden. Ergebnisse\r\nder letzten Jahre zeigen, dass dem Zelladhäsionsmolekül L1CAM, welches von gesundem Endometrium\r\nnicht exprimiert wird, eine entscheidende Rolle in der Tumorprogression zukommt. L1CAM wird dabei\r\nhauptsächlich bei hochgradigen Typ-II EKs, die als seröse und klarzellige Adenokarzinome eingestuft werden,\r\ndetektiert. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Überexpression des L1CAM-Gens die Motilität\r\nder Tumorzellen sowie das Tumorwachstums fördert. Dabei ist ein charakteristisches Merkmal, dass die\r\nL1CAM-Genexpression oft mit der invasiven Front eines Tumors assoziiert ist. Es wird beschrieben, dass\r\nZellen in der invasiven Front eine Epitheliale-Mesenchymale-Transition (EMT) durchlaufen und anschließend\r\nin das umgebende Gewebe invadieren. Dieser Prozess wird durch die L1CAM-Überexpression unterstützt.\r\nDerzeit ist immer noch unklar, wie es zu dieser atypischen L1CAM-Expression an der invasiven Tumorfront\r\nkommt. Die zentrale Frage der vorliegenden Arbeit war daher, welchen Regulationsmechanismen das\r\nL1CAM-Gen im endometrialen Tumorgewebe unterliegt. Um dies zu klären, wurde die transkriptionelle\r\nRegulation von L1CAM auf unterschiedlichen Ebenen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die\r\nTGF-β1 induzierte EMT in EK-Zellen zu einer Aktivierung von L1CAM führt die durch den EMT assoziierten\r\nTranskriptionsfaktor Slug vermittelt wird. Die durchgeführten DNA-Bindungsanalysen bestätigen\r\neine direkte Interaktion des Transkriptionsfaktors Slug mit den zwei alternativen Promotoren des L1CAMGens.\r\nDes Weiteren sind Slug und L1CAM auf mRNA-Ebene in EK-Zelllinien positiv miteinander korreliert.\r\nNeben dem EMT-Aktivator Slug konnte mit dem Repressor REST ein weiterer Regulator von L1CAM\r\nidentifi ziert werden. Der Einfl uss von REST auf die L1CAM-Expression war zuvor bereits in neuronalen\r\nZellen beschrieben worden. Der direkte Mechanismus, über den REST in die L1CAM-Expression eingreift,\r\nbleibt zu klären.\r\nÜber der Ebene der transkriptionellen Regulation hinaus, konnte gezeigt werden, dass auch der epigenetischen\r\nRegulation eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der L1CAM-Expression zukommt. So konnte\r\nnachgewiesen werden, dass sowohl ein Einfl uss der Histon-Deacetylierung als auch der DNA-Methylierung\r\nbei der Suppression des L1CAM-Gens vorliegt. Dementsprechend führte die Behandlung von EK-Zelllinien\r\nmit Inhibitoren der Histon-Deacetylasen und/oder DNA-Methyltransferasen (DNMTs) zu einer Aktivierung\r\ndes L1CAM-Gens. Darüber hinaus konnte mittels einer Methylierunganalyse nachgewiesen werden,\r\ndass in EK-Zelllinien der Grad der Promoter-Hypomethylierung mit der L1CAM-Expression korreliert.\r\nEntgegen der Erwartungen führte die Behandlung von L1CAM exprimierenden Zelllinien mit DNMTInhibitoren,\r\nzu einer drastischen Abnahme der L1CAM-Expression. Die nachfolgende Analysen dieses Effekts\r\noffenbarten eine Aktivierung von microRNAs, insbesondere der miR-34a, welche sehr wahrscheinlich\r\nzu der post-transkriptionellen Regulation von L1CAM beiträgt.\r\nZusammenfassend belegen die Daten dieser Arbeit eine komplexe Kontrolle des L1CAM-Gens auf mehreren\r\nEbenen. So greifen sowohl epigenetische als auch transkriptionelle und post-transkriptionelle Mechanismen\r\nin die Expression von L1CAM ein. Eine Deregulation dieser komplexen Repression kann so zu\r\neiner fokalen Aktivierung von L1CAM in hochgradigen EKs führen."^^ . "2013" . . . . . . . "Uwe"^^ . "Schirmer"^^ . "Uwe Schirmer"^^ . . . . . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom (PDF)"^^ . . . "Dissertation-Regulation von L1CAM im EC.pdf"^^ . . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . 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