TY  - GEN
ID  - heidok14699
KW  - Epigenetik
KW  -  transkriptionelle Regulation
KW  -  L1CAM
KW  -  Endometriumkarzinom
KW  -  Transkriptionsfaktoren
KW  -  REST
KW  -  Slug
TI  - Die transkriptionelle und epigenetische Regulation des humanen L1CAM Gens im Endometriumkarzinom
Y1  - 2013///
AV  - public
N2  - Das Endometriumkarzinom (EK) ist in den Industrieländern die häufi gste diagnostizierte invasive Tumorerkrankung
des weiblichen Urogenitaltrakts. Bei der Klassifi zierung wird zwischen dem meist mit einem
positiven Verlauf assoziierten Typ-I EK und dem aggressiven Typ-II EK unterschieden. Ergebnisse
der letzten Jahre zeigen, dass dem Zelladhäsionsmolekül L1CAM, welches von gesundem Endometrium
nicht exprimiert wird, eine entscheidende Rolle in der Tumorprogression zukommt. L1CAM wird dabei
hauptsächlich bei hochgradigen Typ-II EKs, die als seröse und klarzellige Adenokarzinome eingestuft werden,
detektiert. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Überexpression des L1CAM-Gens die Motilität
der Tumorzellen sowie das Tumorwachstums fördert. Dabei ist ein charakteristisches Merkmal, dass die
L1CAM-Genexpression oft mit der invasiven Front eines Tumors assoziiert ist. Es wird beschrieben, dass
Zellen in der invasiven Front eine Epitheliale-Mesenchymale-Transition (EMT) durchlaufen und anschließend
in das umgebende Gewebe invadieren. Dieser Prozess wird durch die L1CAM-Überexpression unterstützt.
Derzeit ist immer noch unklar, wie es zu dieser atypischen L1CAM-Expression an der invasiven Tumorfront
kommt. Die zentrale Frage der vorliegenden Arbeit war daher, welchen Regulationsmechanismen das
L1CAM-Gen im endometrialen Tumorgewebe unterliegt. Um dies zu klären, wurde die transkriptionelle
Regulation von L1CAM auf unterschiedlichen Ebenen untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die
TGF-?1 induzierte EMT in EK-Zellen zu einer Aktivierung von L1CAM führt die durch den EMT assoziierten
Transkriptionsfaktor Slug vermittelt wird. Die durchgeführten DNA-Bindungsanalysen bestätigen
eine direkte Interaktion des Transkriptionsfaktors Slug mit den zwei alternativen Promotoren des L1CAMGens.
Des Weiteren sind Slug und L1CAM auf mRNA-Ebene in EK-Zelllinien positiv miteinander korreliert.
Neben dem EMT-Aktivator Slug konnte mit dem Repressor REST ein weiterer Regulator von L1CAM
identifi ziert werden. Der Einfl uss von REST auf die L1CAM-Expression war zuvor bereits in neuronalen
Zellen beschrieben worden. Der direkte Mechanismus, über den REST in die L1CAM-Expression eingreift,
bleibt zu klären.
Über der Ebene der transkriptionellen Regulation hinaus, konnte gezeigt werden, dass auch der epigenetischen
Regulation eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der L1CAM-Expression zukommt. So konnte
nachgewiesen werden, dass sowohl ein Einfl uss der Histon-Deacetylierung als auch der DNA-Methylierung
bei der Suppression des L1CAM-Gens vorliegt. Dementsprechend führte die Behandlung von EK-Zelllinien
mit Inhibitoren der Histon-Deacetylasen und/oder DNA-Methyltransferasen (DNMTs) zu einer Aktivierung
des L1CAM-Gens. Darüber hinaus konnte mittels einer Methylierunganalyse nachgewiesen werden,
dass in EK-Zelllinien der Grad der Promoter-Hypomethylierung mit der L1CAM-Expression korreliert.
Entgegen der Erwartungen führte die Behandlung von L1CAM exprimierenden Zelllinien mit DNMTInhibitoren,
zu einer drastischen Abnahme der L1CAM-Expression. Die nachfolgende Analysen dieses Effekts
offenbarten eine Aktivierung von microRNAs, insbesondere der miR-34a, welche sehr wahrscheinlich
zu der post-transkriptionellen Regulation von L1CAM beiträgt.
Zusammenfassend belegen die Daten dieser Arbeit eine komplexe Kontrolle des L1CAM-Gens auf mehreren
Ebenen. So greifen sowohl epigenetische als auch transkriptionelle und post-transkriptionelle Mechanismen
in die Expression von L1CAM ein. Eine Deregulation dieser komplexen Repression kann so zu
einer fokalen Aktivierung von L1CAM in hochgradigen EKs führen.
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/14699/
A1  - Schirmer, Uwe
ER  -