TY  - GEN
ID  - heidok1516
AV  - public
Y1  - 2000///
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/1516/
N2  - In dieser Arbeit wurden acetyl- oder benzoylgeschützte Bromoalkyl-Glucoside synthetisiert, die zur Einführung von Glycosylalkylresten in verschiedene Moleküle geeignet sind. So wurden O6-substituierten Purine zu MGMT-Inhibitor-Glucosiden, eine Hydroxyphenyl-benzimidazol-Grundstruktur zu PARP-Inhibitor-Glucosiden und Isochinolindion-Grundstrukturen zu SWITCH-Inhibitor-Glucosiden umgesetzt. Gegenüber dem 'Goldstandard' der MGMT-Inhibitoren, dem O6-Benzylguanin (O6BG), konnten durch schrittweise Optimierung Inhibitoren entwickelt werden, deren Wasserlöslichkeit oder deren Aktivität deutlich erhöht wurden. Es wurden die IC50 der MGMT-Hemmung am Gesamtproteinextrakt von HeLaS3-Zellen und im Zelltest mit intakten HeLaS3-Zellen ermittelt. Desweiteren wurde die Fähigkeit der 4BTG-Glucoside zur Steigerung der Toxizität methylierender und chlorethylierender Zytostatika an zwei Fotemustin-resistenten Melanom-Zellinien nachgewiesen. Anhand der Daten wurde eine Struktur-Wirkungsbeziehung zwischen der Spacerlänge und der biologischen Aktivität aufgestellt, die mittels Molekulardynamiksimulationen in Computermodellen bestätigt wurde. Auch für die PARP-Inhibitoren konnte durch die Glucosidierung eine Verbesserung der biologischen Anwendungsmöglichkeiten erreicht werden. Die wasserlöslichen Glucoside zeigten diese sowohl an permeabilisierten, als auch an intakten C4I-Zellen eine mit der nicht glucosidierten Ausgangsverbindung vergleichbare PARP-Hemmung. Die bislang verwendeten SWITCH-Inhibitoren waren aufgrund der zu geringen Wirksamkeit und der unzureichenden Wasserlöslichkeit als potenitielle HIV-Therapeutika stark limitiert. Die in dieser Arbeit entwickelten Glucoside sind allesamt besser wasserlöslich und könnten insbesondere auch wegen der erhöhten Potenz den entscheidenden Durchbruch bei der Weiterentwicklung dieses Therapiekonzepts bedeuten. Drei der vier SWITCH-Inhibitor-Glucoside wiesen im modifizierten gp120-CD4-Bindungsversuch eine 400 bis 2500 mal höhere Wirksamkeit au
KW  - O6-Benzylguanin 
KW  -  O6-Methylguanin-DNA Methyltransferase 
KW  -  Poly-(ADP-ribose) Polymerase 
KW  -  gp120O6-benzylguanine 
KW  -  MGMT 
KW  -  chemotherapy 
KW  -  DNA repair 
KW  -  gp120
TI  - Monosacchacharid-Konjugate von Inhibitoren der O6-Methylguanin-DNA Methyltransferase, der Poly-(ADP-ribose) Polymerase und des SWITCH Phänomens des HIV Hüllproteins gp120 : Synthese, biologische Aktivität und Struktur-Wirkungsbeziehungen
A1  - Reinhard, Jost
ER  -