<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen"^^ . "Gefäßerkrankungen sind nach wie vor eine der vorwiegenden Todesursachen in den\r\nIndustrienationen, wobei statistisch gesehen chronischer Bluthochdruck (Hypertension) als\r\nbedeutender Risikofaktor für der Bildung arteriosklerotischer Plaques, einen großen Anteil daran hat.\r\nEine Charakteristik der Hypertension ist insbesondere ein chronisch erhöhter diastolischer Blutdruck,\r\nder den Anstieg des peripheren (Gefäß-)Widerstandes widerspiegelt und lokal die transmurale\r\nDruckdifferenz für arterielle Gefäße und damit deren Wandspannung erhöht. In der Folge kommt es\r\nzu einem Umbauvorgang der Gefäßwand, der dem Gesetz von Laplace folgend die Wandspannung\r\nsenkt, langfristig aber zu einer Abnahme des intraluminalen Durchmessers, zur Verdickung der\r\nGefäßwand und zu einer Zunahme der Steifigkeit der Gefäße führt. Hierbei ändert sich der Phänotyp\r\nder glatten Gefäßmuskelzellen von ruhend und kontraktil zu aktiviert und synthetisch, was eine\r\nVoraussetzung für die nachfolgende vaskuläre Remodellierung der Gefäßwand ist. Nach wie vor ist\r\njedoch unklar durch welche Stimuli diese Anpassung des glattmuskulären Phänotyps und damit die\r\nReorganisation der Gefäßwandarchitektur initiiert werden. Ausgehend von der Hypothese, dass die\r\nErhöhung der Wandspannung selbst Mechanismen antreibt, die entscheidende\r\nStabilisationsfaktoren für den kontraktilen Phänotyp außer Kraft setzen, sollte in dieser Arbeit\r\nuntersucht werden, welchen Einfluss eine erhöhte Wandspannung oder Bluthochdruck auf die\r\nFunktion von Myokardin hat – einem transkriptionellen Koaktivator des Serum response Faktors\r\n(SRF), der die Expression von Genprodukten des kontraktilen Apparates wie smooth muscle actin\r\n(SMA) und Calponin reguliert. Die Bildung eines ternären Komplexes durch SRF und Myokardin\r\nstabilisiert dabei die Kontraktilität der glatten Muskelzellen.\r\nIm Zuge der Arbeiten wies die Analyse siRNA-vermittelter Inhibition der Myokardin-mRNA eine\r\nZunahme der Proliferation und Reduktion der Kontraktilität der glatten Muskelzellen nach und zeigte\r\ndamit die Bedeutung dieses Koaktivators für die Aufrechterhaltung des kontraktilen und ruhenden\r\nPhänotyps dieser Zellen. Zudem wurde erstmalig gezeigt, dass die Myokardinmenge in medialen\r\nglatten Muskelzellen remodellierender Gefäße von hypertensiven Mäusen abnimmt und gleichzeitig\r\ndie Proliferation dieser Zellen zunimmt. Darüber hinaus belegt die Untersuchung isolierter,\r\ndruckperfundierter Gefäße und die zyklische Dehnung (eine wichtige Komponente der\r\nWandspannung) glatter Gefäßmuskelzellen eine Abnahme der mRNA- sowie Proteinsynthese von\r\nMyokardin. Die weitere mechanistische Analyse dieser Beobachtungen impliziert einen bis dato\r\nunbekannten Signalweg, der durch erhöhte Wandspannung zur Reduktion von Myokardin und damit\r\nder Kontraktilität der vaskulären glatten Muskelzellen führt: Die Dehnung glatter Gefäßmuskelzellen\r\nhat die Serinphosphorylierung von Myokardin durch ERK1/2 zur Folge und initiiert so die Dissoziation\r\n- 16 -\r\nvon Myokardin vom SRF. Phosphoryliertes Myokardin bindet intranukleär an HDAC4/HDAC5 und\r\nwird durch das Chaperon 14-3-3 exportiert. Darauffolgend wird Myokardin im Zytoplasma durch die\r\nE3-Ligase CHIP ubiquitinyliert und durch das 26S-Proteasom abgebaut.\r\nZusammenfassend wird durch diese Arbeit erstmalig gezeigt, dass (I) die Steigerung der\r\nWandspannung ausreichend für die Inaktivierung von Myokardin ist, (II) die dehnungsinduzierte\r\nMyokardin-Translokation vom Kern ins Zytoplasma von ERK1/2 und Klasse II HDACs/14-3-3 abhängt\r\nund (III) in dehnungsstimulierten Gefäßmuskelzellen zytoplasmatisch lokalisiertes Myokardin\r\nproteasomal abgebaut wird (siehe zusammfassendes Schaubild). Mit diesem Mechanismus wird die\r\nFunktion eines stabilisierenden Faktors des glattmuskulären kontraktilen Phänotyps blockiert und\r\nsomit die Ausbildung eines aktivierten und synthetischen Phänotyps dieser Zellen begünstigt. Diese\r\nErgebnisse weisen Myokardin eine kritische, regulative Funktion im Rahmen der Aufrechterhaltung\r\nder vaskulären Homöostase und Unterdrückung maladaptiver, vaskulärer Remodellierungsprozesse\r\nzu und zeigen gleichzeitig neue Angriffspunkte für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen\r\nauf."^^ . "2013" . . . . . . . "Larissa Daniela"^^ . "Pfisterer"^^ . "Larissa Daniela Pfisterer"^^ . . . . . . "Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Pfisterer.pdf"^^ . . . "Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . 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