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type: doctoralThesis
metadata_visibility: show
creators_name: Pfisterer, Larissa Daniela
title: Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen
subjects: ddc-500
divisions: i-53200
adv_faculty: af-14
keywords: Hypertension, Myokardin, Glatte Gefäßmuskelzellen
abstract: Gefäßerkrankungen sind nach wie vor eine der vorwiegenden Todesursachen in den
Industrienationen, wobei statistisch gesehen chronischer Bluthochdruck (Hypertension) als
bedeutender Risikofaktor für der Bildung arteriosklerotischer Plaques, einen großen Anteil daran hat.
Eine Charakteristik der Hypertension ist insbesondere ein chronisch erhöhter diastolischer Blutdruck,
der den Anstieg des peripheren (Gefäß-)Widerstandes widerspiegelt und lokal die transmurale
Druckdifferenz für arterielle Gefäße und damit deren Wandspannung erhöht. In der Folge kommt es
zu einem Umbauvorgang der Gefäßwand, der dem Gesetz von Laplace folgend die Wandspannung
senkt, langfristig aber zu einer Abnahme des intraluminalen Durchmessers, zur Verdickung der
Gefäßwand und zu einer Zunahme der Steifigkeit der Gefäße führt. Hierbei ändert sich der Phänotyp
der glatten Gefäßmuskelzellen von ruhend und kontraktil zu aktiviert und synthetisch, was eine
Voraussetzung für die nachfolgende vaskuläre Remodellierung der Gefäßwand ist. Nach wie vor ist
jedoch unklar durch welche Stimuli diese Anpassung des glattmuskulären Phänotyps und damit die
Reorganisation der Gefäßwandarchitektur initiiert werden. Ausgehend von der Hypothese, dass die
Erhöhung der Wandspannung selbst Mechanismen antreibt, die entscheidende
Stabilisationsfaktoren für den kontraktilen Phänotyp außer Kraft setzen, sollte in dieser Arbeit
untersucht werden, welchen Einfluss eine erhöhte Wandspannung oder Bluthochdruck auf die
Funktion von Myokardin hat – einem transkriptionellen Koaktivator des Serum response Faktors
(SRF), der die Expression von Genprodukten des kontraktilen Apparates wie smooth muscle actin
(SMA) und Calponin reguliert. Die Bildung eines ternären Komplexes durch SRF und Myokardin
stabilisiert dabei die Kontraktilität der glatten Muskelzellen.
Im Zuge der Arbeiten wies die Analyse siRNA-vermittelter Inhibition der Myokardin-mRNA eine
Zunahme der Proliferation und Reduktion der Kontraktilität der glatten Muskelzellen nach und zeigte
damit die Bedeutung dieses Koaktivators für die Aufrechterhaltung des kontraktilen und ruhenden
Phänotyps dieser Zellen. Zudem wurde erstmalig gezeigt, dass die Myokardinmenge in medialen
glatten Muskelzellen remodellierender Gefäße von hypertensiven Mäusen abnimmt und gleichzeitig
die Proliferation dieser Zellen zunimmt. Darüber hinaus belegt die Untersuchung isolierter,
druckperfundierter Gefäße und die zyklische Dehnung (eine wichtige Komponente der
Wandspannung) glatter Gefäßmuskelzellen eine Abnahme der mRNA- sowie Proteinsynthese von
Myokardin. Die weitere mechanistische Analyse dieser Beobachtungen impliziert einen bis dato
unbekannten Signalweg, der durch erhöhte Wandspannung zur Reduktion von Myokardin und damit
der Kontraktilität der vaskulären glatten Muskelzellen führt: Die Dehnung glatter Gefäßmuskelzellen
hat die Serinphosphorylierung von Myokardin durch ERK1/2 zur Folge und initiiert so die Dissoziation
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von Myokardin vom SRF. Phosphoryliertes Myokardin bindet intranukleär an HDAC4/HDAC5 und
wird durch das Chaperon 14-3-3 exportiert. Darauffolgend wird Myokardin im Zytoplasma durch die
E3-Ligase CHIP ubiquitinyliert und durch das 26S-Proteasom abgebaut.
Zusammenfassend wird durch diese Arbeit erstmalig gezeigt, dass (I) die Steigerung der
Wandspannung ausreichend für die Inaktivierung von Myokardin ist, (II) die dehnungsinduzierte
Myokardin-Translokation vom Kern ins Zytoplasma von ERK1/2 und Klasse II HDACs/14-3-3 abhängt
und (III) in dehnungsstimulierten Gefäßmuskelzellen zytoplasmatisch lokalisiertes Myokardin
proteasomal abgebaut wird (siehe zusammfassendes Schaubild). Mit diesem Mechanismus wird die
Funktion eines stabilisierenden Faktors des glattmuskulären kontraktilen Phänotyps blockiert und
somit die Ausbildung eines aktivierten und synthetischen Phänotyps dieser Zellen begünstigt. Diese
Ergebnisse weisen Myokardin eine kritische, regulative Funktion im Rahmen der Aufrechterhaltung
der vaskulären Homöostase und Unterdrückung maladaptiver, vaskulärer Remodellierungsprozesse
zu und zeigen gleichzeitig neue Angriffspunkte für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen
auf.
date: 2013
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00015380
ppn_swb: 1652980393
own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-153800
date_accepted: 2013-06-25
advisor: HASH(0x55fc36c12e90)
language: ger
bibsort: PFISTERERLDEREINFLUS2013
full_text_status: public
place_of_pub: Heidelberg
citation:   Pfisterer, Larissa Daniela  (2013) Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen.  [Dissertation]     
document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/15380/1/Dissertation_Pfisterer.pdf