%0 Generic
%A Rudolf, Henning
%D 2013
%F heidok:15696
%R 10.11588/heidok.00015696
%T Neue Bispidin-Liganden mit potenzieller Anwendung in der Nuklearmedizin
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/15696/
%X Bedingt durch unsere Lebensweise und die Umwelteinflüsse denen wir in den Industrienationen ausgesetzt sind, stellen Krebserkrankungen heutzutage ein immer ernster zu nehmendes Problem dar. Dank der stetigen Forschung der letzten Dekaden war ein besseres Verständnis der Krankheit möglich, das es uns erlaubt durch weiterentwickelte gezielte Diagnoseverfahren den Ausbruch von Krebserkrankungen in immer früheren Stadien zu bemerken. Durch eine frühzeitige Erkennung von krankhaften Gewebsveränderungen ist es möglich, eine adäquate Therapie zu entwickeln, um dem Patienten die größtmöglichen Chancen auf eine Heilung zu ermöglichen. Diagnostische Bildgebungsverfahren wie z.B. Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) und Computer-Tomographie (CT) sowie nuklearmedizinisch unterstützte Diagnoseverfahren wie z.B. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Szintigraphie, um nur einige zu nennen, stellen in der Früherkennung wichtige klinische Werkzeuge dar, die aus der onkologischen Diagnostik nicht mehr wegzudenken sind. Durch die Kombination der Vorteile der verschiedenen Diagnosemethoden, kann eine effizientere Früherkennung der Tumore und somit eine schnellere und besser angepasste Therapie realisiert werden. Zu diesem Zweck stehen multimodale Kontrastmittel für klinische Bildgebungsverfahren im derzeitigen Fokus der Forschung.  Diese Arbeit befasst sich mit der Synthese neuartiger bispidinbasierter Liganden und ihren Übergangsmetallkomplexen als potentielle mono- oder bimodale Kontrastmittel für eine radiopharmazeutische Anwendung mittels des Radioisotops 64Cu in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die zwei synthetisierten Liganden L und LOH offerieren die Möglichkeit der Ausbildung eines Ruthenium(II)polypyridinkomplexes mittels eines Donorsets des Liganden, der als Fluoreszenzmarker fungieren kann und nachfolgend kann die Komplexierung von 64Cu(II) durch die noch vakante Kavität des Liganden erfolgen um eine Verbindung zwischen den bildgebenden Verfahren der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und der optischen Methoden (OI) zu schaffen. Der (bpy)2Ru(II)-Komplex des Liganden L zeigt zwei unterschiedliche Fluoreszenz-aktive Banden mit unterschiedlichen Lebensdauern von denen lediglich eine durch die weitere Koordination von Cu(II) gelöscht wird. Des Weiteren zeigen die Liganden L und LOH eine approximierte Cu(II)-Stabilitätskonstante, die mit der des isomeren Liganden N2py4, der bereits als 64Cu-Radiopharmakon evaluiert wurde, vergleichbar ist. Weitere Übergangsmetallkomplexe Fe(II), Fe(III) und Mn(II) zeigen interessante strukturelle Eigenschaften auf wie z.B. die Ausbildung pentagonal-bipyramidaler Koordinationspolyeder.  Zur Ausbildung stabiler und ungeladener 64Cu(II)-Komplexe für die Positronen-Emissions-Tomographie wurden drei zyklische Bispidinliganden mit Amiddonoren entwickelt. Diese Bispidindioxotetraazamakrozyklen stellen durch die Fusion des äußerst rigiden Bispidinrückgrats mit dem Motiv eines makrozyklischen Diamids eine neue Klasse an hochgradig präorganisierten Bispidinliganden dar. Durch zwei deprotonierbare amidische Donoren bilden sie quadratisch-planare bzw. quadratisch-pyramidale hoch stabile, ungeladene Cu(II)-Komplexe aus, die auch die Stabilisierung von Kupfer in der Oxidationsstufe +III zeigen.  In der Evaluation für eine radiopharmazeutische Anwendung als Tracer für die Positronen-Emissions-Tomographie mit dem Radioisotop 64Cu(II), zeigen die Bispidindioxotetraazamakrozyklen eine schnelle und effiziente Radiomarkierung >95% nach maximal 60 Minuten und eine ausgeprägte spezifische Aktivität von bis zu 26 GBq/µmol. Insbesondere ein Ligand (H2BBDT) weist in Radio-Challenge-Experimenten gegen EDTA und in humanem Blutplasma eine hohe Stabilität auf, mit einer Transchelatisierung von maximal 8% gegen einen 20-fachen Überschuss an EDTA und keiner verzeichneten Dekomplexierung in humanem Blutplasma nach jeweils 48 h.   Aus Bioverteilungsstudien in Kyoto-Wistar-Ratten geht eine nahezu vollständige Ausschleusung des leicht lipophilen Komplexes [64Cu]Cu-BBDT aus dem Organismus nach einer Stunde nach erfolgter Injektion hervor. Der Cu(II)-Komplex des Propionsäuremethylester-funktionalisierten Zyklus H2BBDTA-Me ermöglicht die Kupplung an ein Zielvektormolekül, Nanopartikel oder ein Fluoreszenzlabel zur Darstellung multimodaler Kontrastmittel.