TY  - GEN
A1  - Gaitantzi, Haristi
N2  - Chronischer Alkoholmissbrauch führt häufig zur Fibrose der Leber, die bei andauernder Schädigung zu einer Zirrhose und schließlich zum Hepatozellulären Karzinom (HCC) führen kann. Um den alkoholbedingten Leberschaden zu untersuchen wurde in vivo die Rolle von LPS in Mäusen mit vorgeschädigter Leber (MDR ? 2 KO) und in vitro die Rolle von TGF-? auf primäre Maushepatozyten in Kultur, erforscht. 
In Alkohol-Dampfkammern wurden MDR ? 2  knock out Mäuse (negativ für den Gallensäuretransporter MDR ? 2) mit den entsprechenden Kontrollstämmen (Balb-c) 8 Wochen lang jeweils 5 Stunden täglich mit Alkohol bedampft. Da mit dieser Methode die Darmpassage des Alkohols und damit die erhöhte Endotoxinproduktion ausbleibt, wurde eine Gruppe MDR 2 KO- und Kontrolltiere mit LPS (Lipopolysaccharid/ i.p Injektion) und Alkohol behandelt. Die resultierenden Serumwerte für ALT und  AST zeigten keine signifikanten Veränderungen nach  LPS ? Injektion oder Alkoholbedampfung. Die ALP Aktivität stieg jedoch nach Alkoholexposition bei den gesunden Tieren an. In den vorgeschädigten Lebern der MDR ? 2 KO Mäusen führte LPS alleine, Alkohol alleine und die Kombination der beiden Substanzen, mit einigen Schwankungen zu erhöhten Serumwerten. Eine Hepatomegalie bekamen die MDR 2 KO Mäuse, die mit Alkohol und bei den Wildtyp Mäusen diejenigen, die mit Alkohol und LPS behandelt wurden. 
Nach quantitativer Auswertung von Sirius Rot Färbungen aller Mäuse im Versuch wurde sowohl bei den Wildtyp- als auch bei den MDR 2 KO ? Tieren durch LPS Gabe eine leichte Erhöhung der Kollagenablagerung in der Leber beobachtet, die bereits durch Alkohol alleine verstärkt wurde und sich bei den Wildtypen durch beide Substanzen zusammen erhöhte.  Bei den MDR 2 KO Mäusen mit Alkohol zeigte die zusätzliche LPS-Gabe keine weitere Erhöhung. Zusätzlich wurde beobachtet, dass die Kollagenablagerung bei den Wildtyptieren perisinusoidal und perizentral auftrat, wobei sie bei den MDR 2 KO Mäusen eher periportal zu sehen war. Somit konnte in vivo die Rolle von LPS und Ethanol getrennt voneinander und die Wirkung von beiden Substanzen zusammen untersucht werden. Bei einer leichten Vorschädigung der Leber erhöhte sich der Schaden durch beide Substanzen zusammen, wobei weder der Alkohol noch LPS alleine zu einem deutlichen Schaden führte.
Das pro-fibrogene Zytokin TGF-? ist im Serum von Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung stark erhöht und die TGF-? Signalwege sind in fibrotischen Arealen der Lebern solcher Patienten verstärkt aktiv.  
Ethanol und TGF-? zeigten in vitro auf primäre Maushepatozyten einen Dosis-abhängigen zytotoxischen Effekt, wobei durch beide Substanzen zusammen die Zellen durch Aktivierung von Caspase 3 und Ausschüttung von Cytochrom C aus den Mitochondrien, in Apoptose gingen. Ethanol reduzierte die basale Aktivität von Akt, induzierte den TGF-? Rezeptor II und PTEN. Nach Inhibierung des TGF-? Rezeptor I durch SB431542 wurde auch die Caspase 3 Aktivität reduziert, was auf eine Smad-abhängige Apoptose-Induktion hindeutet. Die Hemmung der PI3K Aktivität durch LY294002 verstärkte die Apoptose wobei die Inhibierung von GSK3 sie verminderte. Antiapoptotisches Bcl2 wurde durch Ethanol herunterreguliert was offenbar zur pro-apoptotischen Wirkung von TGF-? beitrug. Zusammenfassend induzierte TGF-? in vitro zunächst ?survival?-Signalwege, in Kombination mit Alkohol wurde jedoch verstärkt der programmierte Zelltod eingeleitet. Weder Ethanol noch TGF-? alleine führte die Zellen in Apoptose, was mit den in vivo Ergebnissen korreliert, dass Alkohol alleine unter ?gesunden? Grundbedingungen und in begrenzten Mengen meistens zu keinem massiven Schaden führt, dass Alkohol aber in Kombination mit mindestens einer weiteren schädigenden Noxe deutlich mehr Zelltod und somit Organschaden bewirkt.
TI  - Untersuchungen zum Alkoholbedingten Leberschaden:
Rolle von Lipopolysacchariden (LPS) in vivo 
und transforming-growth-factor-? (TGF-?) in vitro
AV  - public
ID  - heidok17437
Y1  - 2014///
CY  - Heidelberg
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/17437/
ER  -