eprintid: 18019 rev_number: 56 eprint_status: archive userid: 1613 dir: disk0/00/01/80/19 datestamp: 2015-01-19 06:52:05 lastmod: 2015-02-03 17:40:35 status_changed: 2015-01-19 06:52:05 type: doctoralThesis metadata_visibility: show creators_name: Stiehl, Thomas-Peter title: Mathematical Modeling of Stem Cell Dynamics in Acute Leukemias title_de: Mathematische Modellierung der Stammzelldynamik bei akuten Leukämien subjects: 000 subjects: 500 subjects: 510 subjects: 570 subjects: 610 divisions: 110400 adv_faculty: af-11 cterms_swd: Leukämie cterms_swd: Akute myeloische Leukämie cterms_swd: Mathematische Modellierung cterms_swd: Mathematisches Modell cterms_swd: Prognose cterms_swd: Stammzelle cterms_swd: Blutstammzelle cterms_swd: Adulte Stammzelle cterms_swd: Autonome Differentialgleichung cterms_swd: Dynamisches System cterms_swd: Dynamische Stabilität cterms_swd: Nichtlineares System cterms_swd: Nichtlineare Stabilitätstheorie cterms_swd: Blut cterms_swd: Chemotherapie cterms_swd: Myelodysplastisches Syndrom cterms_swd: Myelodysplasie cterms_swd: Klon cterms_swd: Selektion cterms_swd: Zelldetermination cterms_swd: Zelldifferenzierung cterms_swd: Hämatopoese cterms_swd: Knochenmark cterms_swd: Knochenmarktransplantation cterms_swd: Kompartimentmodell cterms_swd: Biomathematik cterms_swd: Modellreduktion cterms_swd: Computersimulation cterms_swd: Wachstumsfaktor cterms_swd: G-CSF cterms_swd: Rückkopplung cterms_swd: Feedback cterms_swd: Rezidiv cterms_swd: Rückfall cterms_swd: Koexistenz cterms_swd: Proliferation cterms_swd: Zellproliferation cterms_swd: Singuläre Störung cterms_swd: Störungstheorie abstract: This thesis is devoted to mathematical modeling of acute leukemias, which form a heterogeneous group of severe blood cancers. New models of dynamic behavior of blood forming (hematopoietic) and leukemic cells are developed and studied analytically. Bone marrow aspiration data contributed from the University Hospital of Heidelberg (Prof. Dr. A. D. Ho) and clonal tracking experiments from literature serve as a test scenario for the proposed models. To reflect the compartmental architecture of the hematopoietic and leukemic cell line, the models are represented by systems of nonlinear ordinary differential equations. Different possible modes of interaction between healthy and leukemic cells are proposed such as competition for environmental signals or autonomous leukemic cell growth and competition for marrow space. Extensive analytical studies of system dynamics and the derived criteria for coexistence and out-competition of the different cell types result in biologically meaningful characterizations of the cancer stem cell state by dynamic cell properties. Numerical studies allow to investigate the impact of different cell parameters on the clinical course and patient prognosis. A model-based prognostic marker for survival of relapsing acute myeloid leukemia patients is developed and tested based on clinical data. The obtained results underline the strong impact of leukemia stem cell behavior on the clinical dynamics. Extensions of the models including multiple leukemic clones allow to link experimental observations of clonal evolution to yet not measurable but clinically meaningful cell parameters at different stages of the disease. The models derived in this thesis depend on a quasi-steady state approximation describing the dependence of cytokine concentrations on mature cell density. In the last part of this work it is rigorously shown that solutions depending on the quasi-steady state approximation are close to solutions of a singular perturbation problem including dynamics of the signal molecules as a separate ordinary differential equation that is scaled with a small parameter. L-infinity bounds for the difference of solutions based on the quasi steady state approximation and solutions of the singular perturbation problem are established for the infinite time interval. abstract_translated_text: Akute Leukämien bilden eine heterogene Gruppe schwerwiegender neoplastischer Erkrankungen des blutbildenden Systems. Die in der vorliegenden Arbeit entwickelten und analysierten mathematischen Modelle beschreiben die Dynamik von blutbildenden und aberranten Zellen bei akuten Leukämien. Knochenmark- Aspirations-Daten aus dem medizinischen Universiätsklinikum Heidelberg (Prof. Dr. A. D. Ho) sowie Daten aus der Literatur über die klonale Zusammensetzung von Leukämien dienen als Referenz-Szenario zum Test der entwickelten Modelle. Entsprechend der kompartimentellen Architektur von blutbildenden und leukämischen Zellpopulationen bestehen die betrachteten Modelle aus Systemen nichtlinearer gewöhnlicher Differentialgleichungen. Es werden verschiedene mögliche Interaktionen zwischen benignen und malignen Zellen betrachtet. Diese sind Konkurrenz um Signalfaktoren einerseits, sowie autonomes Wachstum von malignen Zellen und Konkurrenz um Knochenmarksraum andererseits. Die aus dem ausführlichen analytischen Studium der Modelle hervorgehenden Kriterien für Koexistenz und Verdrängung der verschiedenen Zelltypen liefern eine biologisch bedeutungsvolle auf dynamischem Zellverhalten beruhende Charakterisierung von Leukämiestammzellen. Die numerische Untersuchung der Modelle erlaubt die Bestimmung des Einflusses verschiedener Zellparameter auf klinischen Verlauf und Prognose. Ein modellbasierter prognostischer Marker für Patienten mit rezidivierender akuter myeloischer Leukämie wird entwickelt und an klinischen Daten getestet. Die erhaltenen Ergebnisse unterstreichen die herausragende Bedeutung der Eigenschaften von Leukämiestammzellen für den klinischen Verlauf. Eine Erweiterung der Modelle auf die Betrachtung mehrerer leukämischer Klone erlaubt es, experimentelle Daten zur klonalen Evolution mit wichtigen, derzeit nicht messbaren, Zelleigenschaften zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung in Verbindung zu bringen. Die in der vorliegenden Arbeit hergeleiteten Modelle beruhen auf einer Quasi-Gleichgewichts-Annahme, die es ermöglicht, die Konzentration von Signalfaktoren als Funktion der Dichte terminal differenzierter Zellen darzustellen. Im letzten Teil dieser Arbeit wird bewiesen, dass die Lösungen des auf der Quasi-Gleichgewichts-Annahme beruhenden Systems in der Nachbarschaft der Lösungen eines singulären Störungsproblems verlaufen, bei dem die Dynamik der Signalfaktoren durch eine mit einem kleinen Parameter skalierte, zusätzliche gewöhliche Differentialgleichung beschrieben wird. Es wird die Existenz von L-unendlich-Schranken für die Differenz der Lösungen dieser beiden Systeme auf unbeschränkten Zeitintervallen gezeigt. abstract_translated_lang: ger date: 2014 id_scheme: DOI id_number: 10.11588/heidok.00018019 ppn_swb: 1654741353 own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-180196 date_accepted: 2014-12-19 advisor: HASH(0x564e1c3481e0) language: eng bibsort: STIEHLTHOMMATHEMATIC2014 full_text_status: public citation: Stiehl, Thomas-Peter (2014) Mathematical Modeling of Stem Cell Dynamics in Acute Leukemias. [Dissertation] document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/18019/1/StiehlThomas.pdf