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type: doctoralThesis
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creators_name: Schickling, Olaf
title: Die Rolle des Proteins DEDD in Apoptose
title_en: Role of the protein DEDD in apoptosis
ispublished: pub
subjects: 570
divisions: 706000
adv_faculty: af-14
keywords: rDNA , Transkriptionsinhibition , Caspasen-Spaltungapoptosis , caspase cleavage , nucleolus , keratin
cterms_swd: Apoptosis
cterms_swd: Keratine
cterms_swd: Nucleolus
abstract: In den vergangenen Jahren sind verschiedene Aspekte des Apoptose-Signalwegs detailliert untersucht worden. Spezialisierte Protein/Protein-Interaktionsdomänen, wie die Todeseffektor-Domäne („death effector domain“, DED), kennzeichnen Moleküle, die Schlüsselfunktionen im Rahmen der Apoptose besitzen. Eines dieser Proteine ist DEDD, das aufgrund seiner starken Konservierung und seiner Abundanz eine Sonderstellung innerhalb der DED-Proteinfamilie einnimmt. Ratten-, Maus- und Rinder-Protein sind mit dem menschlichen DEDD nahezu identisch. DEDD befindet sich im Cytoplasma und, aufgrund dreier Kernlokalisierungssignale, im Nukleus, wo es in den Nukleoli lokalisiert ist. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Rolle des Proteins DEDD im Signalweg der Apoptose analysiert. Es zeigte sich, daß die DED von DEDD eine Vielzahl von Eigenschaften besitzt, die vorwiegend im Nukleus eine Rolle spielen. Ein Teil des endogenen Proteins ist nukleolar lokalisiert. Experimente zeigten, daß DEDD spezifisch die RNA Polymerase I-abhängige Transkription in den Nukleoli inhibiert. Zudem aktiviert DEDD spezifisch Caspase-6 im Nukleus und kolokalisiert dort mit der aktiven Form des Enzyms. DEDD benötigt eine funktionelle DED, um pro-apoptotisch zu wirken, sich im Nukleolus anzureichern und Caspase-6 im Nukleus bzw. Nukleolus zu aktivieren. Im Zellkern interagiert DEDD zudem mit dem neuen DED-assoziierten Protein DEDAF. Im Cytoplasma bildet DEDD SDS-stabile Dimere, die mit Keratin 18 assoziieren. Nach der Induktion von Apoptose kommt es in Abhängigkeit von Caspase-3 zur Filamentbildung entlang des Keratin 8/18-Netzwerkes. Diese Konformationsänderung erlaubt aktiver Caspase-3, sich an DEDD und K18 anzulagern, was zur Spaltung von K18 durch Caspase-3 führt. DEDD reguliert die Spaltung von K18 durch Caspase-3. Zusammenfassend konnten im Rahmen dieser Arbeit entscheidende Effektormechanismen des Proteins DEDD in den nuklearen und cytoplasmatischen Ereignissen der Apoptose aufgeklärt werden.
abstract_translated_text: In recent years different aspects of the signaling pathway of apoptosis and a number of death signaling molecules have been studied. Specialized protein-protein-interaction domains such as the death effector domain (DED) characterize molecules that play a key role within the apoptosis signaling pathway. Recently, we identified a DED protein that was named DEDD (for “DED containing DNA binding protein”) and which seems to play a fundamental role in the apoptosis pathway downstream of death receptors. Among apoptosis signaling molecules, DEDD is unique both in its abundance and its conservation between species. Human, rat, mouse and bovine DEDD proteins are virtually identical. DEDD is expressed in the cytoplasm and, due to the presence of three nuclear localization signals, in the nucleus where it localizes to nucleoli. The mechanisms by which apoptotic signals are exchanged between the cytoplasm to the nucleus are, at present, poorly understood, and thus DEDD may represent a direct link between cytosolic and nuclear events during apoptosis. Overexpression experiments and in vitro assays suggested that DEDD inhibits RNA polymerase I dependent transcription in nucleoli. In the nucleus DEDD also specifically activates and co-localizes with active caspase-6 and interacts with a novel DED associated protein, DEDAF, through its N-terminal DED. Upon induction of apoptosis cytosolic DEDD first forms filamentous aggregates and associates with the cytokeratin 8/18 network in a caspase-3 dependent fashion. It subsequently co-localizes with disintegrated intermediate filament proteins and active caspase-3 in intracellular granules, which develop into membrane blebs. We hypothesize that DEDD regulates formation of apoptotic bodies and cleavage of K18 since a dominant negative version of DEDD inhibits caspase-3 cleavage of cytokeratin 18.
abstract_translated_lang: eng
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class_labels: G04.335.139.160
date: 2001
date_type: published
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00001880
ppn_swb: 164326270X
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date_accepted: 2002-01-25
advisor: HASH(0x556120b77620)
language: ger
bibsort: SCHICKLINGDIEROLLEDE2001
full_text_status: public
citation:   Schickling, Olaf  (2001) Die Rolle des Proteins DEDD in Apoptose.  [Dissertation]     
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