%0 Generic
%A Tscheschner, Henrike
%D 2015
%F heidok:19857
%R 10.11588/heidok.00019857
%T Protektive Effekte des ER Chaperons GRP78 in der Doxorubizinkardiotoxizität
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/19857/
%X Das Anthrazyklin Doxorubizin ist eines der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika. Es wird allerdings in seiner Anwendung durch seine Kardiotoxizität, mit der Gefahr der Entwicklung einer ernsten Herzinsuffizienz, eingeschränkt. Da bislang nur eine symptomatische Therapie der Doxorubizinkardiomyopathie möglich ist, liegt der Fokus auf der Vermeidung hoher Doxorubizindosen. Die einzige präventive Therapie ist für ein großes Patientenkollektiv, Kinder und Jugendliche, nicht geeignet. Daher müssen neue Strategien für eine Protektion des Herzens gegenüber Doxorubizin gefunden werden.  Einen interessanten Ansatz bietet hier die Übertragung natürlicher Resistenzmechanismen von Tumoren in eine kardiale Therapie. Das Chaperon "Glukose Reguliertes Protein 78" (GRP78) ist in vielen Tumoren hochreguliert und wird dort mit der Resistenz gegen Anthrazykline in Verbindung gebracht. Ziel der vorgelegten Arbeit war daher, das protektive Potenzial einer spezifischen, durch Adeno-assoziierte Viren vermittelten Überexpression von GRP78 gegenüber Doxorubizin im Herzmuskel zu untersuchen. Dafür wurden klinisch relevante in vivo und in vitro Modelle der Doxorubizinkardiotoxizität etabliert.  Im in vitro Modell zeigte sich die Doxorubizinkardiotoxizität durch eine erhöhte Aktivierung von Apoptose. Im Zusammenhang mit der Toxizität war eine Akkumulation von p53 und die Aktivierung der "Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II" (CaMKII) zu beobachten, was auf die durch Doxorubizin induzierte DNA-Schädigung und Störungen der Ca2+-Homöostase zurückzuführen ist. Analog konnten im Mausmodell nach der Doxorubizinbehandlung erhöhte Werte des kardialen Zelltodmarkers TroponinT (hsTnT) sowie eine beginnende kontraktile Dysfunktion festgestellt werden. Durch die Überexpression von GRP78 sank in vitro sowohl die Apoptose, als auch die p53 Akkumulation und die Aktivierung der CaMKII. Im in vivo Modell war die GRP78 Überexpression mit niedrigeren hsTnT-Leveln und einer signifikanten Verbesserung der Relaxation des Ventrikels verbunden. Darüber hinaus war eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens zu beobachten.  In dieser Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass eine kardiale Überexpression von GRP78 die Doxorubizinkardiotoxizität in vitro und in vivo verringert. Der protektive Effekt konnte über p53 und CaMKII mit der Regulation der Antwort auf DNA-Schädigung bzw. der Ca2+-Homöostase in Verbindung gebracht werden. Damit stellt diese Arbeit auch erstmals Hinweise auf einen Einfluss von GRP78 auf CaMKII-Aktivität vor und eröffnet zudem Möglichkeiten für neue präventive Maßnahmen und ein besseres Verständnis der Doxorubizinkardiotoxizität.