title: Die Rolle des Transkriptionsfaktors NFAT5 bei Bluthochdruck-induzierten arteriellen Remodellierungsprozessen
creator: Zappe, Maren
subject: 500
subject: 500 Natural sciences and mathematics
description: Bluthochdruck gilt als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Schlaganfall oder Herzinfarkt. Der erhöhte transmurale Druck, der auf die arteriellen Gefäße wirkt, resultiert nach dem Gesetz von Laplace in einer erhöhten tangentialen Wandspannung und führt zu pathologischen Veränderungen in der arteriellen Gefaßwand. Infolgedessen erhöht sich die Gefäßsteifigkeit, die - über einen Anstieg des peripheren Widerstands und somit einer Nachlasterhöhung für das Herz -  die Progression der Hypertonie weiter fördert. Durch einen Anstieg der Wandspannung verlieren glatte Gefäßmuskelzellen ihren kontraktilen, ruhenden Phänotyp, der durch die Expression von Genprodukten des kontraktilen Apparates (z.B. SM-MHC, SMalphaA) gekennzeichnet ist. Gleichzeitig erhöht sich die Proliferation und Migrationsaktivität der glatten Gefäßmuskelzellen einhergehend mit einer gesteigerten Synthese von Matrixmolelekülen (z.B. Kollagen I) und Matrixmetalloproteinasen wie MMP-2, was sich auf die Architektur und Komposition der Extrazellulärmatrix auswirkt.   In diesem Zusammenhang wurde beschrieben, dass der Transkriptionsfaktor NFAT5 (nuclear factor of activated T-cells 5) diesen aktivierten, synthetischen glattmuskulären Phänotyp fördert, indem er beispielsweise eine verstärkte Genexpression des Matrixmoleküls Tenascin C (TNC) stimuliert, welches die Proliferation der Zellen fördert. Basierend auf diesen Beobachtungen diente diese Arbeit der Aufklärung von biomechanisch induzierten Mechanismen, die zur Aktivierung von NFAT5 führen. Darüber hinaus sollte die funktionelle Rolle von NFAT5 während Bluthochdruck-induzierter Remodellierungsprozesse in vitro und in vivo untersucht werden.   Die biomechanische Dehnung glatter Gefäßmuskelzellen aus Arterien in vitro resultierte sowohl in einer erhöhten Proteinsynthese als auch in einem verstärkten Kernimport von NFAT5, das nach Bindung an die DNA die Genexpression von Actin-beta-like-protein 2 (ACTBL2) induzierte. ACTBL2 kodiert dabei für die Aktin-Isoform Kappa-Aktin, die funktionell einen kritischen Beitrag zur gerichteten glattmuskulären Migration lieferte.   Ferner konnte erstmalig gezeigt werden, dass eine divergente Regulation der NFAT5-Isoformen A und C nach Dehnung auftritt. Die Überexpression der entsprechenden Isoformen führte dazu, dass die nukleäre Akkumulation von NFAT5c, das in ruhenden Zellen sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern vorliegt, durch biomechanische Dehnung verstärkt wird. Im Gegensatz dazu war NFAT5a sowohl in ruhenden als auch in gedehnten Zellen ausschließlich im Zytoplasma lokalisiert.  Der Einfluss von posttranslationalen Proteinmodifkationen auf die Kerntranslokation von NFAT5 wurde mithilfe der zielgerichteten Mutation von spezifischen Aminosäuren im NFAT5c-Protein bzw. durch die Inhibition bestimmter Signalwege untersucht. So war eine u.a. durch die Kinase c-Abl vermittelte Phosphorylierung von Tyrosin-143 ebenso wie eine Palmitoylierung durch Palmitoyltransferasen der CPT1-Familie (Carnitin-Palmitoyltransferasen) essentiell für den dehnungsinduzierten Kernimport von NFAT5. Im Gegensatz dazu schien die Kerntranslokation durch eine Phosphorylierung an Serin-1197 inhibiert und somit kontrolliert zu werden.  Durch die Verwendung von induzierbaren, glattmuskulär NFAT5-defizienten Mäusen war es möglich, die funktionelle Rolle von NFAT5 in vivo zu untersuchen. Bei der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie resultierte ein Verlust von glattmuskulärem NFAT5 in einer verminderten Rechtsherzhypertrophie, einer geringeren medialen Verdickung der kleinen peripheren Lungenarterien sowie einer verminderten Expression der NFAT5-abhängigen Zielgene TNC und Kappa-Aktin. Außerdem führte der Verlust von glattmuskulärem NFAT5 im Rahmen einer experimentell induzierten arteriellen Hypertonie (DOCA/Salz-Modell) zu einer verminderten Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen in den Femoralarterien.   Im Rahmen dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass der Transkriptionsfaktor NFAT5 – möglicherweise durch die Regulation der Genexpression von Kappa-Aktin und TNC – eine bisher unbekannte, wichtige Rolle in der Pathogenese von Bluthochdruck-induzierten Gefäßumbauprozessen spielt. Die der dehnungsinduzierten Translokation von NFAT5 in den Zellkern zugrunde liegenden Mechanismen könnten zukünftig als Angriffspunkt zur Entwicklung einer neuartigen Therapie Hypertonie-induzierter arterieller Umbauprozesse genutzt werden.
date: 2016
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/20834/1/Doktorarbeit%20Maren%20Zappe_Bibliothek.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00020834
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-208345
identifier:   Zappe, Maren  (2016) Die Rolle des Transkriptionsfaktors NFAT5 bei Bluthochdruck-induzierten arteriellen Remodellierungsprozessen.  [Dissertation]     
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rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: ger