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status_changed: 2012-08-14 15:04:54
type: doctoralThesis
metadata_visibility: show
creators_name: Lutz, Susanne
title: Funktionelle Bedeutung der Nukleosid Diphosphat Kinase für die G Protein-vermittelte Signaltransduktion des Herzens unter Berücksichtigung pathogener Veränderungen bei der Herzinsuffizienz
title_en: Functional role of the cardiac nucleoside diphosphate kinase in G protein coupled signal transduction and its implication in heart failure
ispublished: pub
subjects: 610
divisions: 910100
adv_faculty: af-14
keywords: G-Protein , NDPKsignal transduction , G-protein , NDPK , cAMP , heart failure
cterms_swd: Signaltransduktion
cterms_swd: Herzinsuffizienz
cterms_swd: Cyclo-AMP
note: Teile in: Cardiovascular Research
abstract: Die Arbeit hatte zum Ziel, die NDPK-abhängige Aktivierung von G-Proteinen und deren Effektoren nachzuweisen und ihre Rolle in der Herzinsuffizienz zu untersuchen. Dazu wurden immortalisierte neonatale Rattenherzmuskelzellen mit NDPK stabil transfiziert. Die Zellklone zeigten eine bis zu 2.7-fach erhöhte NDPK-Expression ohne Einfluss auf die cAMP-Synthese. Zusätzlich wurde in den Zellklonen Gsalpha adenoviral überexprimiert. Dies bewirkte einen Anstieg der cAMP-Synthese, welcher streng proportional zur NDPK-Aktivität war. Die basale, G-Protein-unabhängige Adenylyl Cyclase (AC)-Aktivität aller Zellklone wies keine signifikanten Unterschiede auf. Um die NDPK-abhängige G-Protein-Aktivierung im Herzen zu untersuchen, wurden die Aktivitäten und der Gehalt der NDPK in verschiedenen Zellfraktionen von terminal insuffizienten Herzen und gesunden Kontrollherzen verglichen. Die sarkolemmale NDPK war in den insuffizienten Herzen um 400 erhöht. Durch Aktivierung des ebenfalls erhöhten Gi? bewirkte die NDPK in vitro eine Hemmung der AC um 50-75 Der NDPK-Gehalt in den Cytosolen und anderen partikulären Fraktionen insuffizienter Herzen war nicht verändert. Bei Herzinsuffizienz-Patienten , die mit einem beta-Blocker behandelt wurden, war die sarkolemmale NDPK kaum erhöht. Die NDPK-abhängige AC-Aktivität war in diesen Herzen vergleichbar mit gesunden Kontrollen, obwohl auch hier der Gehalt der inhibitorischen G-Proteine erhöht war. Im Tierversuch bewirkte eine chronische Stimulation beta-adrenerger Rezeptoren eine Zunahme der sarkolemmalen NDPK. Durch Blockierung der Rezeptoren wurde die Zunahme verhindert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die Membran-gebundenen NDPK G-Proteine aktiviert und dadurch die cAMP-Synthese reguliert. In der Herzinsuffizienz kommt es zu einer Erhöhung des Enzyms an der sarkolemmale Membran und in Kombination mit dem erhöhten Gialpha zu einer Inhibition der AC-Aktivität. Die Erhöhung wird durch die beta-adrenerge Signalübertragung gesteuer
abstract_translated_text: The aim of this study was to determine the NDPK-dependent regulation of G proteins and their effectors in the heart, especially in hearts from patients with heart failure. To prove the interaction of NDPK with a G protein, immortalized cells, derived from neonatal rat hearts, were stably transfected with the NDPK-gene nm23-H2 and overexpression of Gsalpha was induced with a recombinant adenovirus. Intracellular cAMP and adenylyl cyclase activity (AC), NDPK-activity and Gsalpha in membranes were determined. The overexpression of GSalpha led to an increase in cAMP synthesis in all cell clones, despite the presence of the inverse agonist propranolol. This increase was strictly proportional to the level of NDPK activity in four different clones. In cells with a 2.7-fold overexpression of NDPK, intracellular cAMP was increased five-fold compared to control cells at each level of Gsalpha. Basal, G protein independent AC was similar in all clones. In myocardial sarcolemma from heart failure patients without beta-blocker therapy, nucleoside diphosphate kinase was elevated three-fold and promoted inhibition of adenylyl cylase activity through increased Gialpha compared to healthy control hearts. Treatment with ?-blockers reduced plasma norepinephrine, down-regulated nucleoside diphosphate kinase in the sarcolemma, and attenuated the inhibition of adenylyl cyclase. In an animal study the treatment with the beta-agonist isoproterenol during two weeks, led to myocardial hypertrophy of rat hearts, and nucleoside diphosphate kinase in the sarcolemma rose by 60 The beta-antagonist propranolol prevented both effects. When hypertrophy was induced with thyroid hormone, nucleoside diphosphate kinase was not increased. In conclusion this thesis demonstrates the activation of G proteins through NDPK independent of G protein coupled receptors and the possible involvement of this regulation in pathophysiological processes like heart failure. 
abstract_translated_lang: eng
date: 2002
date_type: published
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00002468
ppn_swb: 1643331108
own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-opus-24684
date_accepted: 2002-04-29
advisor: HASH(0x564e1c517300)
language: ger
bibsort: LUTZSUSANNFUNKTIONEL2002
full_text_status: public
citation:   Lutz, Susanne  (2002) Funktionelle Bedeutung der Nukleosid Diphosphat Kinase für die G Protein-vermittelte Signaltransduktion des Herzens unter Berücksichtigung pathogener Veränderungen bei der Herzinsuffizienz.  [Dissertation]     
document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/2468/1/DissSusanneLutz.pdf