%0 Generic
%A Weber, Rebecca
%D 2019
%F heidok:25911
%R 10.11588/heidok.00025911
%T Die Regulation der Glycodelin-Expression im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/25911/
%X Glycodelin (Genname: progesterone associated endometrial protein, PAEP) wurde initial als ein Immunsystemsuppressor während der Implantation des Embryos und in der Schwangerschaft beschrieben. Heute ist dessen Expression ebenfalls in unterschiedlichen Tumorerkrankungen wie unter anderem dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), einer Form des Lungenkarzinoms, bekannt. In dieser Karzinomart wurde Glycodelin nicht nur als ein möglicher Verlaufsmarker beschrieben, sondern auch als potentielles Zielmolekül zukünftiger Immuntherapien. Signalwege, welche die PAEP/Glycodelin-Expression in Tumorerkrankungen regulieren, sind bislang weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss einiger Signalweginduktoren, nachgeschalteter Signalwege und Transkriptionsfaktoren auf die Regulation der PAEP/Glycodelin-Expression untersucht. Als Modell hierfür wurde eine Adenokarzinom (adenocarcinoma, ADC)- sowie eine Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SQCC)-Zelllinie verwendet und anschließend die Ergebnisse in NSCLC-Patientengeweben validiert.  Die Expression von PAEP/Glycodelin wurde hauptsächlich durch die kanonische TGF-β-Signalkaskade in SQCC-Zellen sowie durch den PKC-Signalweg in beiden Zelllinien induziert. Eine etwas schwächere Stimulation der PAEP/Glycodelin-Expression wurde mit dem MEK/ERK-Signalweg assoziiert. Die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren JUNB und STAT3 folgte auf eine Stimulation der PKC- und MEK/ERK-Signalkaskade, während NFκB ausschließlich durch eine starke Induktion der PKC stimuliert wurde. Der PI3K/AKT-Signalweg inhibierte die Expression von PAEP/Glycodelin in ADC-Zellen mit aktivierenden EGFR- sowie PIK3CA-Mutationen und lässt diesbezüglich einen antagonistischen Einfluss gegenüber den anderen untersuchten Signalwegen folgern. Die Validierung dieser Ergebnisse in NSCLC-Patientenproben ergab eine hohe Übereinstimmung mit den in vitro Daten.  Verschiedene zugelassene oder in aktuellen Studien verwendete NSCLC-Medikamente hemmen den MEK/ERK- sowie den PI3K/AKT-Signalweg. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen darauf schließen, dass die Inhibierung spezifischer Signalwege in NSCLC-Patienten die Expression von Glycodelin und damit dessen immunsuppressive Wirkung mutationsbedingt beeinflusst. Darüber hinaus ermöglichen Kenntnisse über die Regulation der PAEP/Glycodelin-Expression weitere therapeutische Strategien, um die Immunabwehr von NSCLC-Tumoren zu schwächen.