TY  - GEN
CY  - Heidelberg
AV  - public
TI  - Angio-regulation of liver neovascularization and lung metastatic progression
ID  - heidok27404
N2  - Blutgefäße durchziehen den gesamten Körper und versorgen jede Zelle mit Sauerstoff und
Nährstoffen. Endothelzellen (EC) stellen die innerste Zellschicht von Blutgefäßen dar, welche lange Zeit
ausschließlich als inerte und passive Grenzfläche betrachtet wurde. In der letzten Dekade haben
jedoch zahlreiche Forschungsergebnisse eine aktive Rolle von EC bei der Aufrechterhaltung einer
physiologischen Gewebshomöostase aufgezeigt. Zusätzlich spielen angiokrine Mediatoren aus EC, die
multidirektional Signale innerhalb der lokalen Gewebsmikroumgebung vermitteln, eine
übergeordnete Rolle in der Wundheilung und zahlreicher pathologischer Prozesse, unter anderem bei
Krebserkrankungen. Die vorliegende Studie zielte darauf ab (i) zelluläre Quellen zu ermitteln, die an
der Reparatur und Erneuerung von Blutgefäßen in adulten Mäusen beteiligt sind, sowie (ii) die
dynamische Evolution des Genexpressionsmusters von EC während der Progression von
Tumormetastasen zu untersuchen.
Um die unterschiedlichen zellulären Quellen aufzuschlüsseln, die an der vaskulären Reparatur beteiligt
sind, wurde als Untersuchungsmodell eine partielle (zwei Drittel-) Hepatektomie (PHx) in adulten
Mäusen durchgeführt. Die adulte Leber hat die einzigartige Fähigkeit ihre verlorene Gewebemasse
innerhalb von 10 Tagen nach PHx komplett zu regenerieren. Genetische
Abstammungsuntersuchungen (?lineage tracing?) zeigten, dass unbeschädigte, nach PHx verbliebene
Lebergefäßzellen effizient proliferieren um ein vollständig funktionelles vaskuläres Netzwerk
wiederherzustellen. Im Gegensatz hierzu, führt eine Strahlenbelastung zu einer derartigen
Beschädigung lokaler Leber-EC, dass Knochenmarkszellen für die vaskuläre Reparatur benötigt
werden. Daher können sowohl lokale EC sowie Vorläuferzellen aus dem Knochenmark als potentielle
Quellen der Lebergefäßregeneration dienen, deren relative Beteiligung von der zellulären Fitness der
verbliebenen Lebervaskulatur abhängt.
Um zu verstehen welche Rolle angiokrine Mediatoren bei der Etablierung einer metastatischen Nische
spielen, wurde in einem fortschrittlichen Maustumormodell vergleichend sowohl das Transkriptom
von Lungen-EC als auch das Serum-Proteom an verschiedenen Zeitpunkten der
Metastasenprogression bestimmt. Leucine Rich alpha-2-Glycoprotein 1 (LRG1) wurde hierbei als ein
EC-spezifisches Signal identifiziert, dessen Genexpressionsmuster die Abfolge einer Tumor-induzierten
systemischen Entzündungsreaktion widerspiegelt. Weitere Einzelzell-Analysen von Lungen-EC sowie
Multi-Organ-Gefäßanalysen offenbarten, dass LRG1 bei einer Tumorerkrankung in multiplen
Gefäßbetten hochreguliert wird. Funktionell erleichtert ein systemisch erhöhter LRG1-Spiegel die
metastatische Kolonisierung. Daher unterdrückt eine postoperative adjuvante Therapie mit einem
LRG1-neutralisierenden Antikörper Metastasierung und verlängert das Gesamtüberleben, im
Vergleich zu Kontroll-IgG-behandelten Mäusen. Insgesamt repräsentieren die erstellten Datensätze
eine beispiellose Ressource um per intelligenter Datenanalyse angiokrine Mediatoren zu identifizieren,
die als mögliche Zielstrukturen dienen könnten, um eine metastatische Progression zu limitieren.
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/27404/
A1  - Singhal, Mahak
Y1  - 2020///
ER  -