eprintid: 29668 rev_number: 14 eprint_status: archive userid: 5832 dir: disk0/00/02/96/68 datestamp: 2021-09-03 07:27:27 lastmod: 2021-09-06 11:54:09 status_changed: 2021-09-03 07:27:27 type: doctoralThesis metadata_visibility: show creators_name: Hinkes, Stefan Peter Andreas title: Diversitäts- und aktivitätsorientierte Synthese von Boronsäure-Fragmenten title_en: Diversity- and activity-oriented synthesis of boronic acid fragments subjects: ddc-500 subjects: ddc-540 divisions: i-160100 adv_faculty: af-14 cterms_swd: Chemische Synthese cterms_swd: Pharmazie abstract: Die Verbindungsklasse der Boronsäuren zeichnet sich durch ihre vielfältigen Anwendungen aus. Die prominente SUZUKI-MIYAURA-Kreuzkupplung ist heutzutage eine der am häufigsten eingesetzten chemischen Reaktionen. Boronsäuren werden nach wie vor als nützliche synthetische Intermediate zu C–C-Bindungsknüpfungen angesehen, gewinnen jedoch auch zunehmend an Bedeutung in den Materialwissenschaften, der Bioanalytik oder der Strukturbiologie. In der Medizinischen Chemie kennzeichnete die Zulassung des ersten boronsäurehaltigen Arzneistoffs, Bortezomib, durch die FDA im Jahre 2003 einen Meilenstein. Während der synthetische Zugang zu aromatischen Boronsäure-Derivaten gesichert ist, fehlt es an Syntheserouten zur routinemäßigen Darstellung aliphatischer und peptidischer Boronsäuren mit möglichst hoher Diversität. Die häufigsten Probleme bei der Synthese sind dabei der Aufbau der α-Aminoboronsäure-Partialstruktur, die Entschützung der intermediären Boronsäure-Ester sowie die Aufreinigung der finalen Verbindungen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Routen zur Darstellung von α-Aminoboronsäuren untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass sich manche der literaturbekannten Methoden zwar zur Darstellung entsprechender Fragmente eigneten, die anschließenden Fragmentkondensationen in Lösung jedoch nur mit erhöhtem Aufwand realisierbar waren. Daher wurden innovative Ansätze etabliert, die den Aufbau größerer Molekül-Bibliotheken ermöglichen. Um den Zugang zu komplexen Boronsäuren zu erhalten, wurde eine neuartige Methode zur effizienten und simplen Entschützung von Boronsäure-Estern entwickelt. Die Transesterifizierung mit flüchtiger Methylboronsäure in einphasigen Systemen ermöglichte dabei die quantitative Überführung aromatischer, aliphatischer und peptidischer Ester in die entsprechenden freien Boronsäuren. Die Aufreinigung konnte dabei durch simple Evaporation von Reagenz, Nebenprodukt und Lösungsmittel erfolgen. Auch die Hydrolyse von äußerst stabilen Pinandiolestern erfolgte effizient mithilfe des in dieser Arbeit entwickelten Ansatzes. Mithilfe der monophasischen Transesterifizierung wurde der Zugang zu einer bisher unbekannten Verbindungsklasse eröffnet, den Fmoc-α-Aminoboronsäuren, welche sich zur routinemäßigen Festphasensynthese an kommerziell erhältlichem 1-Glycerol-Harz eignen. Die hier beschriebenen Synthesemethoden ermöglichen den Zugang zu einer Vielzahl an Boronsäuren nach einem Baukastenprinzip und haben daher das Potenzial, konventionelle Routen zu ergänzen oder sogar zu ersetzen. abstract_translated_text: The compound class of boronic acids stands out due to its manifold applications, with the prominent SUZUKI-MIYAURA reaction being one of the most frequently used synthetic methods throughout organic chemistry. To date, boronic acids are considered as versatile intermediates for C–C bond formations, however they have also gained importance in various disciplines, for instance materials science, bioanalytics and structural biology. In medicinal chemistry, the FDA approval of bortezomib in 2003 as the first boronic acid drug and the first-in-class proteasome inhibitor constituted a milestone. Whereas the synthetic access to aromatic boronic acids is well-established, there is a lack of synthesis routes to obtain aliphatic or peptidic compounds with respect to a high diversity. The most troublesome steps are the formation of the α-aminoboronic acid partial structure, the deprotection of intermediate boronic esters and the purification of final compounds. In the course of this work, various synthetic methods for the construction of α-aminoboronates have been investigated. It was found that some of the literature-known methods could be applied to building-block strategies. However, subsequent fragment condensation in solution was tedious. Thereby, the conventional approaches were considered unsuitable for library synthesis. To gain access to a number of complex boronic acids, an innovative method for the efficient and straightforward deprotection of boronic esters was developed. The monophasic transesterification with volatile methylboronic acid enabled the quantitative conversion of aromatic, aliphatic and peptidic esters into their boronic acid counterparts. Subsequent purification was achieved by simple evaporation of the by-product, the excess methylboronic acid and the solvent system, which makes it superior to conventional approaches. Even the hydrolysis of exceptionally stable pinanediol esters proceeded smoothly with the method that has been developed in the course of this work. Applying the monophasic transesterification reaction granted access to a novel compound class, Fmoc-α-aminoboronic acids, which are readily employable in solid-phase synthesis on commercially available 1-glycerol resin. This enabled a diversity-oriented building-block approach to obtain peptide-boronic acids. The synthetic methods described in this work facilitate access to numerous boronic acids and bear the potential to complement or even replace the conventional approaches. abstract_translated_lang: eng date: 2021 id_scheme: DOI id_number: 10.11588/heidok.00029668 ppn_swb: 1769455035 own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-296689 date_accepted: 2021-04-13 advisor: HASH(0x55a9a665b478) language: eng bibsort: HINKESSTEFDIVERSITAT2021 full_text_status: public place_of_pub: Heidelberg citation: Hinkes, Stefan Peter Andreas (2021) Diversitäts- und aktivitätsorientierte Synthese von Boronsäure-Fragmenten. [Dissertation] document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/29668/1/Dissertation%20Hinkes%2C%20Stefan%20Peter%20Andreas.pdf