<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Molekulare Mechanismen der Regulation des Aktivierungs-Induzierten Zelltods (AICD) in peripheren T-Zellen"^^ . "Apoptose spielt bei der Ontogenese und Homöostase mehrzelliger Organismen eine bedeutende Rolle. CD95 ist einer von bislang sechs identifizierten Rezeptoren, die direkt Apoptose auslösen können. CD95-vermittelte Apoptose ist unter anderem von entscheidender Bedeutung bei der Homöostase des Immunsystems. Fehlregulationen im CD95-System tragen zur Entstehung von Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen, Krebs oder AIDS bei. CD95 wird in vielen Geweben konstitutiv exprimiert. Die Expression des CD95-Liganden (CD95L) ist jedoch auf wenige Zellen beschränkt, wie z.B. aktivierte T-Zellen, Makrophagen und Zellen der immunpreviligierten Gewebe, und wird streng reguliert. Der CD95L ist nicht auf ruhenden T-Zellen exprimiert, er wird aber nach Stimulation des T-Zell-Rezeptor-(TCR)/CD3-Komplexes durch Antigen stark hochreguliert. Naïve T-Lymphozyten werden durch Stimulation des TCR aktiviert, was eine spezifische Immunantwort auslöst. Im Gegensatz dazu führt in zuvor aktivierten T-Zellen dasselbe Signal zu Aktivierungs-induziertem Zelltod (engl.: activation-induced cell death, AICD). In vitro führt die Reaktivierung von T-Zellen zur Expression von CD95L, mit der Konsequenz, daß benachbarte CD95-positive Zellen eliminiert werden, oder die T-Zellen Suizid begehen. AICD ist ein wichtiger Mechanismus, um die Anzahl der reaktiven T-Zellen zu reduzieren und die Immunreaktion zu beenden. In dieser Arbeit wurde erstmals eine kritische Rolle des dimeren Transkriptionsfaktors AP-1, bestehend aus FosB und c-Jun, während des AICD primärer humaner T-Zellen gezeigt. Es konnte eine AP-1 Bindung an eine Sequenz im 5' UTR des humanen CD95L-Promotors nach TCR/CD3-Stimulation nachgewiesen werden. Mutationen in dieser FosB/c-Jun Bindestelle oder Expression von dominant-negativen Jun-Mutanten reduziert TCR/CD3-vermittelte Induktion der CD95L-Expression, und damit folglich den AICD. Der molekulare Mechanismus der anti-apoptotischen Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors (GR) in peripheren T-Zellen wird kontrovers diskutiert. Die Signalübertragung durch den GR ist komplex und umfaßt unterschiedliche Signalwege, u.a. direkte Transaktivierung/Repression von Genen, Protein-Protein-Interaktionen mit anderen Transkriptionsfaktoren und indirekte Gen-Regulation durch Induktion von Transkriptionsregulatoren. Die vorliegende Studie zeigt erstmals eine funktionelle Rolle für die direkte DNA-Bindung des GR an den CD95L-Promotor und einer daraus resultierenden Inhibition des AICD. Unter Verwendung von konditional GR-defizienten Mäusen und GR-Mutanten konnte in primären T-Zellen eine direkte transkriptionelle Regulation des CD95L-Gens durch den Glucocorticoid-Rezeptor demonstriert werden. Die reduzierte CD95L-Expression könnte somit zur entzündungshemmenden Funktion bei der Glucocorticoid-Therapie beitragen. Bei einer typischen Primärantwort ist die weitreichende Eliminierung der Effektor T-Zellen am Ende der Immunreaktion unvollständig. Ein kleiner Anteil der T-Zellen überlebt und differenziert zu Gedächtniszellen. Der Mechanismus ist bisher unklar, durch welchen einige T-Zellen dem AICD entkommen. Um dies im humanen System zu untersuchen, wurde ein in vitro-Modell für Gedächtnis T-Zellen entwickelt, in dem Langzeit-Kulturen primärer humaner T-Zellen verwendet wurden. Gedächtnis T-Zellen sind trotz deutlicher CD95-Oberflächen-Expression resistent gegenüber CD95-induzierter Apoptose, was ihnen das Überleben während der Deletionsphase einer Immunreaktion sichert. Überraschenderweise sterben Gedächtnis T-Zellen jedoch nach Stimulation des T-Zell-Rezeptors über einen alternativen, CD95-unabhängigen AICD-Mechanismus. Dabei bestimmt möglicherweise die Intensität des TCR-Signals, ob es zur Initiation einer sekundären Immunantwort oder zur Induktion von Apoptose kommt. "^^ . "2003" . . . . . . . . "Sven"^^ . "Baumann"^^ . "Sven Baumann"^^ . . . . . . "Molekulare Mechanismen der Regulation des Aktivierungs-Induzierten Zelltods (AICD) in peripheren T-Zellen (PDF)"^^ . . . "baumann_sven.pdf"^^ . . . "Molekulare Mechanismen der Regulation des Aktivierungs-Induzierten Zelltods (AICD) in peripheren T-Zellen (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Molekulare Mechanismen der Regulation des Aktivierungs-Induzierten Zelltods (AICD) in peripheren T-Zellen (Other)"^^ . . . . . . "small.jpg"^^ . . . "Molekulare Mechanismen der Regulation des Aktivierungs-Induzierten Zelltods (AICD) in peripheren T-Zellen (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . 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