TY  - GEN
CY  - Heidelberg
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/31785/
ID  - heidok31785
Y1  - 2022///
AV  - public
TI  - Der Transkriptionsfaktor SOX11 ist ein potenzielles Onkogen in malignen peripheren Nervenscheidentumoren und Ewing-Sarkomen
N2  - Weichgewebe- und Knochensarkome sind hoch aggressive, histologisch und genetisch heterogene maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs. Trotz multimodaler Therapieoptionen ist die tumorbedingte Letalität weiterhin eine große Herausforderung. Maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNSTs) machen etwa 2 % aller Weichgewebesarkome (WGS) aus und die Hälfte der Fälle sind mit Neurofibromatose 1 assoziiert. Das Ewing-Sarkom (ES) ist der zweithäufigste
Knochentumor in Kindern und jungen Erwachsenen und ist charakterisiert durch das Fusionsonkoprotein EWSR1-FLI1. SOX11 ist ein neuronaler Transkriptionsfaktor, der vor allem
während der frühen Embryogenese jedoch im adulten Gewebe weitestgehend nicht mehr exprimiert wird. In verschiedenen Tumorentitäten wird SOX11 überexprimiert und übt je nach Tumorentität eine tumorsuppressive oder onkogene Funktion aus.
Die immunhistochemische Analyse in MPNST zeigte in 61,5 % (8/13) der Fälle eine nukleäre Expression von SOX11. Der Knockout von SOX11 in der SOX11-positiven MPNST-Zelllinie S462 führte zu einer verminderten Zellmigration und Kolonienbildung sowie zu einer erhöhten Apoptoserate. Mittels RNASequenzierung konnte ich zahlreiche potenzielle SOX11-Zielgene und KDR, CD24, NKX2-2 und SYK durch ChIP-qPCR als direkte SOX11-Zielgene identifizieren. Ebenfalls zeigte sich in der RNASequenzierung, dass Prozesse mit Bezug zur Angiogenese nach SOX11-Knockout runterreguliert waren. In einem VEGF-Phospho-Array zeigte sich nach SOX11-Knockout in den S462-Zellen eine vorhergesagte Inhibition des VEGF-Signalweges. In den S462-Zellen führte die Expression von SOX11 zu einer leicht erhöhten Sensitivität gegenüber den antiangiogenetischen Multikinase-Inhibitoren Sunitinib und
Pazopanib.
In ES konnte ich immunhistochemisch in 81 % (62/77) der Fälle eine nukleäre Expression von SOX11 detektieren. In einem Genexpressionsdatensatz von 196 ES-Patienten korrelierten hohe SOX11-Expressionslevel mit einem schlechteren Überleben. Der Knockout von SOX11 in der SOX11-
exprimierenden ES-Zelllinie POE führte zu einer Verminderung der Viabilität, der Proliferation und der Kolonienbildung. Ebenfalls zeigten die POE-Zellen nach SOX11-Knockout eine verminderte Fähigkeit zur Zelladhäsion. In der RNA-Sequenzierung konnte ich zahlreiche potenzielle SOX11-Zielgene detektieren, die in Prozesse der Zelladhäsion involviert sind. Hierbei fand ich unter anderen das
Zelladhäsionsmolekül-Gen CD24 nach SOX11-Knockout in den POE-Zellen stark runterreguliert.
Zusammenfassend sind meine Ergebnisse starke Hinweise auf eine onkogene Funktion von SOX11 in MPNSTs und ES. Meine Daten zeigen, dass SOX11 überwiegend Sarkomtyp-spezifische und nur wenige überlappende Zielgene und folglich unterschiedliche biologische Prozesse beeinflusst. Ferner konnte ich zeigen, dass SOX11 in MPNSTs als potenzieller Biomarker einer MKI-Therapie und in ES als prognostischer Marker in Betracht kommt. Zur Verifizierung bieten sich Untersuchungen weiterer unabhängiger Patientenkollektive und in vivo-Modelle an.
KW  - SOX11
maligne periphere Nervenscheidentumoren
Ewing-Sarkom
A1  - Engel, Sara-Sheena
ER  -