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type: doctoralThesis
metadata_visibility: show
creators_name: Riedel, Anja
title: Der Einfluss nukleärer Calciumpuffer auf die neurohumoral induzierte Hypertrophie von Kardiomyozyten
title_en: The influence of buffers of nuclear calcium signaling on the neurohumorally induced hypertrophy of cardiac myocytes
subjects: ddc-570
subjects: ddc-610
divisions: i-140001
adv_faculty: af-14
keywords: Calciumsignale, nukleäres Calcium
cterms_swd: Herz
cterms_swd: Hypertrophie
cterms_swd: Calcium
cterms_swd: Transkription
cterms_swd: Translation
cterms_swd: GPCR
cterms_swd: Dependoviren
cterms_swd: Herzinsuffizienz
cterms_swd: Calmodulin
abstract: Während des kardialen Umbaus Veränderungen der zytosolischen und nukleären Kalziumhomöostase beschrieben worden. Es ist jedoch nicht abschließend geklärt, ob die Entwicklung kardialer Hypertrophie kausal durch nukleäres Kalzium bedingt ist und welche Signalwege in diesen Prozess charakterisieren. In der vorliegenden Doktorarbeit
habe ich den Einfluss von Inhibitoren nukleären Kalziums (Parvalbumin), sowie Kalzium-Calmodulins (CaMBP4) auf die Entwicklung von Hypertrophie und die assozierten transkriptionellen Veränderungen in neurohumoral stimulierten, neonalaten, ventrikulären Rattenkardiomyozyten (NRVCM) untersucht. Meine Ergebnisse zeigen,
dass die Expression von nukleärem CaMBP4 den Anstieg der Zellfläche nach PE-Stimulation signifikant reduziert. Die Analyse des Transkiptoms zeigt keine Reduktion
in der Expression der klassischen Hypertrophiemarkergene ANF und BNP, sowie von MEF2 regulierten Genen (Xirp1, Xirp2 und Srpk3), was auf einen CaMKII unabhängigen Mechanismus der Kalzium-Calmodulin mediierten Hypertrophieantwort
hindeutet. Via Auswertung der Transkriptionsfaktor(TF) -aktivitäten wurde ein Array potentiell
kalziumsensitiver TFs identifiziert, darunter Etf3, E2f3, Runx1, E2f2, Klf2 und Klf4. Des Weiteren wurden Transkriptionsfaktoren gefunden deren Aktivität in NRVCM
durch die Expression von CaMBP4-nls verstärkt wurde. Ich habe ein Cluster an Genen identifiziert (Eif2s1, Eif3d, Rnps1, Kpnb1), dass in die Regulation der Translation
involviert ist und die in CaMBP4-nls-exprimierenden Zellen nach PE-Stimulation nicht signifikant verstärkt exprimiert werden. Über einen Puromycin-Assay konnte ich
bestätigen dass die Proteintranslation in CaMBP4-nls behandelten Kardiomyozyten nicht ansteigt. Dies legt nahe, dass nukleäre Kalzium-Calmodulin Signalwege in die transkriptionelle Regulation der Katecholamin-induzierten mRNA Translation involviert sind. Es bedarf weiterer Studien um die molekularen Akteure zu charakterisieren, die
nukleäres Kalzium-Calmodulin und die transkriptionelle Regulatoren der Proteintranslation während der Ausbildung kardialer Hypertrophie verbinden
abstract_translated_text: During cardiac remodeling, alterations in the cytosolic and nuclear Ca2+ homeostasis are described. Whether the development of cardiac hypertrophy is causally influenced
by increases in nuclear calcium and which signaling pathways define this process is yet to be determined. In this thesis, I studied the impact of blockers of nuclear calcium (parvalbumin) and calcium-calmodulin signaling (CaMBP4) on the development of hypertrophy in neurohumorally stimulated neonatal rat ventricular cardiac myocytes (NRVCM) and the thereby associated calcium regulated transciptional programs.
I found that the expression of nuclear CaMBP4 led to a significant reduction in the PE-induced cell area growth compared to the control. Transcriptome analysis revealed
the established hypertrophy marker genes ANF and BNP and known MEF2 target genes (Xirp1, Xirp2 and Srpk3) to be not reduced in nuclear CaMBP4-treated myocytes during PE stimulation, indicating a CaMKII independ mechanism of Ca2+-calmodulin mediated hypertrophic signaling. Analysis of transcription factor (TF) activity identified potentially calcium-calmodulin sensitive TFs including Atf3, E2f3, Runx1, E2f2, Klf2 and Klf4, as well as transcription factors whose activity was increased in CaMBP4-nls treated NRVCM. I identified a cluster of genes which is involved in the regulation of translation (Eif2s1, Eif3d, Rnps1, Kpnb1), that was not upregulated by PE stimulation in CaMBP4-expressing myocytes. Via a puromycin assay, I confirmed that protein translation was not significantly increased in CaMBP4-nls-treated cardiac myocytes after PE stimulation. This suggests, that nuclear Ca2+-calmodulin signaling is involved in the transcriptional regulation of catecholamine-evoked mRNA translation. Future studies are required to characterize the molecular machinery that connects Ca2+-calmodulin and the transcriptional regulators of protein translation during the development of cardiac
hypertrophy.
abstract_translated_lang: eng
date: 2022
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00032425
ppn_swb: 1831548194
own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-324258
date_accepted: 2022-11-09
advisor: HASH(0x55e83af462b8)
language: eng
bibsort: RIEDELANJADEREINFLUS20221109
full_text_status: public
place_of_pub: Heidelberg
citation:   Riedel, Anja  (2022) Der Einfluss nukleärer Calciumpuffer auf die neurohumoral induzierte Hypertrophie von Kardiomyozyten.  [Dissertation]     
document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/32425/1/AnjaRiedel_Thesis_220815.pdf