title: Vergleichende Untersuchung von 89Zr-Chelatoren im Hinblick auf ihre Eignung in der Immuno-PET und Evaluierung eines neuen bifunktionellen cross-bridged-Chelators für 68Ga
creator: Damerow, Helen Maraike
subject: ddc-540
subject: 540 Chemistry and allied sciences
subject: ddc-570
subject: 570 Life sciences
description: Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Entwicklung und Evaluierung von bifunktionellen Chelatoren und untergliedert sich in zwei verschiedene Projekte.  89Zr, das in der Immuno-PET von großer Bedeutung ist, wird in klinischen Studien über Desferrioxamin B (DFO) komplexiert. Jedoch weist [89Zr]Zr-DFO-Komplex eine geringe kinetische Inertheit auf, sodass eine Reihe neuer 89Zr-Chelatoren entwickelt wurde. Ziel des Hauptprojektes war der direkte Vergleich von sechs potenziellen Chelatoren DFO, DFO*, CTH36, 3,4,3-(LI-1,2-HOPO), DOTA-GA und NOTA-GA hinsichtlich der kinetischen Inertheit der gebildeten [89Zr]Zr-Komplexe sowie ihrer in vivo-Pharmakokinetik. Um die effiziente Konjugation mit einem gewünschten Biomolekül mittels iEDDA unter milden Bedingungen zu gewährleisten, wurden die Chelatoren mit einem Tetrazin funktionalisiert. Die Bestimmung der Radiomarkierungseigenschaften der Chelatoren und kinetischen Inertheit der gebildeten 89Zr-Komplexe erfolgte zunächst unter Verwendung des Peptids, c(RGDfK) (13), das als Modellbiomolekül diente. Während DFO-, DFO*-, CTH36- und 3,4,3-(LI-1,2-HOPO)-c(RGDfK) bei milden Reaktionsbedingungen radiomarkiert werden konnten, wurde keine [89Zr]Zr-Inkorporation für das DOTA-GA- und NODA-GA-Derivat erzielt. In den EDTA-Challenge-Versuchen demonstrierten [89Zr]Zr-DFO* und [89Zr]Zr-3,4,3-(LI-1,2-HOPO) eine hohe kinetische Inertheit und stellten damit geeignete Kandidaten für die in vivo-Evaluierung dar. DFO, DFO* und 3,4,3-(LI-1,2-HOPO) wurden mittels iEDDA an den Antikörper Cetuximab gebunden, radiomarkiert und in einem HT-29-tumortragenden Mausmodell mittels Kleintier-PET/CT untersucht. Hierbei wurde die hohe kinetische Inertheit der Komplexe [89Zr]Zr-DFO* und [89Zr]Zr-3,4,3-(LI-1,2-HOPO) im Vergleich zu [89Zr]Zr-DFO, resultierend in einer geringeren Knochenanreicherung und einem höherem Tumor-zu-Hintergrundverhältnis, bestätigt. [89Zr]Zr-DFO* wies gegenüber [89Zr]Zr-3,4,3-(LI-1,2-HOPO) ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil mit einer geringeren Anreicherung in Leber und Milz auf. DFO* ist daher der vielversprechendste Kandidat für den Einsatz in der humanen Immuno-PET.  Ziel des Nebenprojektes dieser Arbeit war die Synthese und Evaluierung des bifunktionellen Chelators CB-DO2A-GA, welcher eine Alternative zu den etablierten Chelatoren für 68Ga darstellt. Nach der erfolgreichen Synthese des Chelators wurde dieser hinsichtlich seiner Radiomarkierungseigenschaften, kinetischen Inertheit des gebildeten Komplexes und Serumstabilität mit den Chelatoren DOTA, NODA-GA und DOTA-GA verglichen. Hierfür wurden die Chelatoren mit dem Peptid TATE biofunktionalisiert. Im Gegensatz zu den etablierten Chelatoren war die Radiomarkierung von CB-DO2A-GA-TATE nur wenig effektiv, jedoch wies der [68Ga]Ga-CB-DO2A-GA-Komplex eine hohe Serumstabilität und kinetische Inertheit gegenüber DTPA auf. Folglich stellt CB-DO2A-GA einen geeigneten Chelator zur Bildung von positiv geladenen 68Ga-Komplexen dar.
date: 2023
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/33161/1/Dissertation_Vergleichende%20Untersuchung%20von%2089Zr-Chelatoren%20im%20Hinblick%20auf%20ihre%20Eignung%20in%20der%20Immuno-PET%20und%20Evaluierung%20eines%20neuen%20bifunktionellen%20cross-bridged-Chelators%20f%C3%BCr%2068Ga_H%20Damerow.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00033161
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-heidok-331612
identifier:   Damerow, Helen Maraike  (2023) Vergleichende Untersuchung von 89Zr-Chelatoren im Hinblick auf ihre Eignung in der Immuno-PET und Evaluierung eines neuen bifunktionellen cross-bridged-Chelators für 68Ga.  [Dissertation]     
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rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: ger