<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Das Brugada Syndrom mit CACNB2-Genvariante als zelluläres Modell mit Kardiomyozyten (hiPSC-CMs), die differenziert wurden aus patientenspezifischen pluripotenten Stammzellen"^^ . "Das Brugada Syndrom (BrS) gehört zu einer Gruppe seltener angeborener Herzrhythmusstörungen.\r\nEs ist charakterisiert durch ST-Hebungen in den Vorderwandableitungen des Elektrokardiogramms\r\nV1–V3 ohne Vorliegen einer strukturellen kardialen Erkrankung. Charakteristisch ist eine erhöhte\r\nWahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche ventrikuläre Rhythmusstörungen, Synkopen und den\r\nplötzlichen Herztod. Die Erstdiagnose findet vorwiegend im jungen Erwachsenenalter statt, wobei\r\nMänner deutlich häufiger betroffen sind als Frauen. Der phänotypischen Ausprägung des BrS werden\r\nvor allem Mutationen im SCN5A-Gen, welches die alpha-Untereinheit des spannungsabhängigen\r\nNatriumkanals codiert, zugeschrieben. Seltener finden sich Mutationen in der alpha- (CACNA1C) und\r\nbeta- (CACNB2) Untereinheit des kardialen spannungsabhängigen L-Typ Calciumkanals (LTCC),\r\nwelche bisher auch weniger untersucht sind. Ein humanes zelluläres Modell, in welchem\r\npatientenspezifische humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) zu Kardiomyozyten\r\n(hiPSC-CMs) differenziert werden, kann zum Verständnis der Erkrankung beitragen und helfen, neue\r\nTherapieansätze zu entwickeln.\r\nIm Rahmen dieser Arbeit wurden nach Hautbiopsie eines BrS-Patienten hiPSC aus Fibroblasten\r\nhergestellt und zu Kardiomyozyten (hiPSC-CMs) differenziert. Der Patient fiel klinisch mit\r\nwiederkehrendem Kammerflimmern auf und zeigte in der genetischen Untersuchung eine\r\nPunktmutation unklarer Signifikanz im CACNB2-Gen (c.425C>T/ p.S142F). Ziel dieser Arbeit war die\r\nerstmalige Etablierung eines zellulären Modells mit anschließender phänotypischer Charakterisierung\r\nder hiPSC-CMs sowie die Testung einzelner Medikamente bezüglich ihrer pro- bzw.\r\nantiarrhythmischen Wirkung auf die hiPSC-CMs.\r\nAls Kontrollgruppe wurden hiPSC-CMs von drei unabhängigen gesunden Personen verwendet sowie\r\nCACNB2-Geneditierte hiPSC-CMs des BrS-Patienten, deren CACNB2-Punktmutation mittels des\r\nCRISPR/ Cas9-Verfahrens (zu c.425T>C) korrigiert wurde.\r\nDie phänotypische Charakterisierung der Zellen erfolgte molekularbiologisch und elektrophysiologisch.\r\nMolekularbiologisch zeigte sich (im Western Blot und in der q-RT-PCR) eine reduzierte Protein- und\r\nmRNA-Expression der beta-Untereinheit des LTCC (CACNB2) bei den BrS-hiPSC-CMs. Die Protein-\r\nund mRNA-Expression der alpha-Untereinheit des LTCC (CACNA1C) und der alpha-Untereinheit des\r\nkardialen spannungsabhängigen Natriumkanals (SCN5A) unterschied sich nicht bei den\r\nverschiedenen Zellreihen.\r\nAuf elektrophysiologischer Ebene erwies sich der Calciumstrom (I Ca-L ) des LTCC in den hiPSC-CMs\r\ndes BrS-Patienten signifikant reduziert. Ebenso zeigte sich eine Verschiebung der Inaktivierungskurve\r\ndes Ionenkanals in positivere Potenziale und eine Beschleunigung der Recovery. Zudem konnten in\r\nden hiPSC-CMs des BrS-Patienten häufiger arrhythmische Ereignisse (in der Messung des spontanen\r\nCalcium-Transienten) beobachtet werden.\r\nBei der Mehrzahl der BrS-Patienten wird über einen wiederholt aufgetretenen plötzlichen Herztod aus\r\nRuhephasen heraus, berichtet. In der Nachstellung einer parasympathischen Ruhelage im Zellmodell\r\nkonnte mithilfe der Gabe von Carbachol, einem muskarinergen Rezeptoragonisten, das Auftreten von\r\nArrhythmie-ähnlichen Ereignisse in den hiPSC-CMs des BrS-Patienten deutlich häufiger als in\r\n\r\ngesunden Zellen provoziert werden. Diese Zunahme Arrhythmie-ähnlicher Ereignisse ist konsistent\r\nmit dem Auftreten von lebensgefährlichen Arrhythmien des BrS-Patienten in Ruhe.\r\nDahingegen zeigten die vom Patienten mit BrS stammenden hiPSC-CMs unter Stimulation mit\r\nAjmalin, einem Natriumkanalblocker, welcher in Deutschland zur Demaskierung des BrS eingesetzt\r\nwird, keinen Anstieg der arrhythmischen Ereignisse. Zu einer Reduktion der arrhythmischen\r\nEreignisse kam es unter niedrig dosiertem Bisoprolol. Generell wird von Betablockern bei BrS-\r\nPatienten abgeraten. Beim ausgewählten BrS-Patienten zeigte sich klinisch jedoch unter\r\nniedrigdosierter Bisoprolol-Therapie ein deutlicher antiarrhythmischer Effekt. Das Zellmodell und der\r\nklinische Erfolg einer nicht klassischen Therapie zeigten hier kongruente Ergebnisse. Auch unter\r\nStimulation der Zellen mit Quinidin, einem Multikanal-Blocker, welcher Off-label bei BrS-Patienten\r\neingesetzt wird, kam es zu einer Reduktion der arrhythmischen Ereignisse.\r\nDie Ergebnisse der CACNB2-Mutationskorrigierten hiPSC-CMs waren identisch mit von gesunden\r\nSpendern stammenden hiPSC-CMs.\r\nDies deutet darauf hin, dass die genannten Veränderungen in den hiPSC-CMs des BrS-Patienten auf\r\ndie Genvariante im CACNB2-Gen zurückzuführen sind. Die Daten lassen zudem den Schluss zu,\r\ndass die CACNB2-Genvariante (c.425C>T/ p.S142F) zu einem Funktionsverlust des LTCC führt, der\r\nätiologisch für diesen Typ des BrS ist. Die Ergebnisse weisen bei den Medikamenten Bisoprolol und\r\nQuinidin auf einen möglichen therapeutischen Nutzen für BrS-Patienten mit Mutation im CACNB2-Gen\r\nhin.\r\nDas Ziel dieser Arbeit, ein zelluläres Modell des BrS mit CACNB2-Mutation zu etablieren und zu\r\nphänotypisieren, konnte erreicht werden und lädt ein, Untersuchungen bezüglich Triggerfaktoren und\r\nMedikamentenwirkung fortzusetzen."^^ . "2023" . . . . . . . "Theresa"^^ . "Schimanski"^^ . "Theresa Schimanski"^^ . . . . . . "Das Brugada Syndrom mit CACNB2-Genvariante als zelluläres Modell mit Kardiomyozyten (hiPSC-CMs), die differenziert wurden aus patientenspezifischen pluripotenten Stammzellen (PDF)"^^ . . . "Doktorarbeit Theresa Schimanski Abgabe 13.12.2022.pdf"^^ . . . "Das Brugada Syndrom mit CACNB2-Genvariante als zelluläres Modell mit Kardiomyozyten (hiPSC-CMs), die differenziert wurden aus patientenspezifischen pluripotenten Stammzellen (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . 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