<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma"^^ . "Das Synovialsarkom ist ein aggressives Weichteilsarkom, welches durch die SS18-SSX1/2/4 (SS18-SSX) Genfusion ausgelöst wird. Der SS18-Teil des Fusionsgens ist Teil des BRG1/BRM-assoziierten Faktors (BAF)-Komplexes, welcher in der Chromatinreorganisation und der Transkriptionsaktivierung von Bedeutung ist. Der SSX-Schwanz lenkt den Komplex auf Ziele des Polycomb repressiven Komplexes 1 (PRC1), welcher als Transkriptionsrepressor wirkt. Die resultierende abnorme Hochregulierung von Genen durch SS18-SSX führt zur Tumorigenese und Aufrechterhaltung von Synovialsarkomen. Bedauerlicherweise fehlen bis heute Strategien, die herausgehobene Rolle von SS18-SSX therapeutisch nutzbar zu machen. In diesem Projekt konzentrierte ich mich daher auf die Identifizierung der kritischen Domänen der SS18-SSX-Genfusion sowie ihrer nachgeschalteten Zielgene.\r\nZunächst konnte ich SSXRD als wichtigste Domäne von SS18-SSX identifizieren. Diese Domäne ist für die Bindung von SS18-SSX an die Loci seiner Zielgene durch Erkennung von ubiquitiniertem Histon H2A verantwortlich. Um funktionell besonders relevante Zielgene zu identifizieren, führte ich einen CRISPR-Dropout-Screen durch, welcher auf Gene abzielte, deren genomische Loci entweder direkt von SS18-SSX gebunden werden oder anderweitig in Synovialsarkomen überexprimiert sind. Ich identifizierte PCGF3, eine Komponente von PRC1.3, als starke und selektive Abhängigkeit in Synovialsarkomen. Bei weiteren Untersuchungen zeigte sich von allen kanonischen und nicht-kanonischen PRC1-Komplexen lediglich für PRC1.1 (PCGF1) und PRC1.3 (PCGF3) eine funktionelle Abhängigkeit in Synovialsarkomen. Ich führte Transkriptionsanalysen und Onkofusions-Chromatin-Belegungsprofile durch, um festzustellen, dass, obwohl PCGF1 und PCGF3 beide Teil von PRC1-Komplexen sind, sie im Synovialsarkom unterschiedliche Wirkungsweisen haben. Der Knockout von PCGF3 führt hauptsächlich zu einer Hochregulierung von Genen, die als Transkriptionsrepressoren in Synovialsarkomen wirken. Bei der weiteren Analyse der Auswirkungen des PCGF3-Knockouts auf die Bindung von SS18-SSX stellte ich fest, dass SS18-SSX in Abwesenheit von PCGF3 umverteilt wird und an bestimmten Stellen verstärkt bindet. Diese Stellen entsprechen Loci von Genen, die durch das Ausschalten von PCGF3 stark hochreguliert werden. PCGF3 schränkt also die SS18-SSX-vermittelte transkriptionelle\r\niv | P a g e\r\nAktivierung einer Untergruppe von Genen ein, die von SS18-SSX und PCGF1 gemeinsam gebunden werden. Während PCGF1, wie zuvor beschrieben, für die Chromatin-Rekrutierung von SS18-SSX verantwortlich ist, zeige ich hier, dass PCGF3 für die Aufrechterhaltung optimaler Konzentrationen von SS18-SSX an Schlüsselstellen verantwortlich ist und so für die Feinabstimmung des Expressionsniveaus seiner Zielgene sorgt.\r\nDiese Arbeit identifizierte eine Schlüsselanfälligkeit beim Synovialsarkom und kann Aufschluss über die Rolle von nicht-kanonischen PRC1-Komplexen in anderen Zusammenhängen geben."^^ . "2024" . . . . . . . "Vineet"^^ . "Dalal"^^ . "Vineet Dalal"^^ . . . . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (PDF)"^^ . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (Other)"^^ . . . . . . "small.jpg"^^ . . . "Distinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . "HTML Summary of #33822 \n\nDistinct roles for Polycomb repressive complexes in synovial sarcoma\n\n" . "text/html" . . . "500 Naturwissenschaften und Mathematik"@de . "500 Natural sciences and mathematics"@en . .