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datestamp: 2004-02-20 12:02:37
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status_changed: 2012-08-14 15:11:01
type: doctoralThesis
metadata_visibility: show
creators_name: Meister, Bettina
title: Modellverbindungen zum Studium Sialinsäure-vermittelter Erkennungsprozesse : Synthese neuer Saccharide auf Basis von Carotinoiden und Furanen
title_en: Synthesis of new saccharide modell substances to study sialic acid recognition
ispublished: pub
subjects: 540
divisions: 850300
adv_faculty: af-14
keywords: Zell-Zell- Wechselwirkung , MetastasierungSialic acid , Furane , Carotinoids , saccharide mimetics
cterms_swd: Furanderivate
cterms_swd: Carotinoide
cterms_swd: Chemische Synthese
cterms_swd: Acetylneuraminsäurederivate
abstract: Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Inhibitoren zuckerbindender Oberflächenproteine des Polyomavirus synthetisiert. Anhand der Kristallstruktur des Kapsidproteins pv1 und der darauf lokalisierten Lektindomänen konnten optimierte multivalente Inhibitoren modelliert werden. Durch Verwendung langer, rigider Ketten (ca. 30Å) auf Basis von Carotinoiden sollten Inhibitoren über Sialinsäuren gleichzeitig mehrere Bindungsstellen blockieren können. Drei gänzlich verschiedene Synthesestrategien wurden ausgearbeitet und die hierzu nötigen Synthesebausteine dargestellt. Die Kopplungen zwischen den jeweiligen Sacchariden und Carotinoiden erwiesen sich als problematisch: Weder durch direkte Glycosilierung noch durch eine Amidbildung oder eine Wittig-Horner-Reaktion konnten entsprechende Konjugate aus Carotinoiden und Sacchariden erhalten werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Glycosidmimetika auf Basis von Furanen synthetisiert, um die Adhäsion von metastasierenden Zellen untersuchen und inhibieren zu können. Mono- und Diglycoside mit Fucose, Galactose und Lactose, sowie Kombinationen dieser Saccharide konnten durch direkte Glycosilierung von 3,4-Bishydroxymethylfuran dargestellt werden. Glycoside 2,5-substituierter Furane waren ausgehend von 5- Hydroxymethylfuran (HMF) zugänglich. Als tumorassoziierte Saccharidmimetika konnten vier verschiedene Sialoside, sowie verschiedene sulfatierte Glycoside dargestellt werden. 3-β-D-Galactopyranosyl-oxymethyl-4-sulfato-oxymethyl-furan (GSF) konnte für biologische Untersuchungen via Diels-Alder-Reaktion mit Biotin und Fluorescein markiert werden. Weiterhin konnten durch geeignete Schutzgruppenstrategien strukturell komplexere Mimetika dargestellt und verschiedene Fucosyldonoren zur Synthese von α- Fucosiden evaluiert werden. Per Molecular Modelling konnte gezeigt werden, daß die Struktur der Saccharidmimetika der des Tetrasaccharides sLewisx entspricht. GSF zeigte im Rahmen einer weiteren Arbeit in verschiedenen Assays eine erfolgreiche Inhibition der Adhäsion von Melanomzellen. Zur genaueren Untersuchung der Zell-ECM– Wechselwirkungen wird das Fluorescein-gekoppelte Derivat derzeit eingesetzt. Durch eine bausteinartige Synthese konnten relativ einfach Mimetika mit einer hohen Diversität darstellt werden. Ferner konnte gezeigt werden, daß diese Mimetika nicht nur gute Inhibitoren der Zelladhäsion sind, sondern auch als wirksames diagnostisches Werkzeug eingesetzt werden können.
abstract_translated_text: In the first part of the thesis inhibitors for the sialic acid receptors of the polyoma virus were synthesised. To reach a high affinity for the adhesion sites of the virus, multivalent inhibitors were designed to bind to the carbohydrate recognition domains resolved in the crystal structure of the capsid protein pV1. The multivalent inhibitors should consist of long and rigid linkers of about 30 Å separating the sialic acids. Three different strategies to synthesise multivalent inhibitors with carotinoids as linkers were elaborated. The necessary building blocks were synthesised but the conjugation of carotinoids with saccharides was neither acchieved by direct glycosylation nor by an amid binding nor by a Wittig-Horner-reaction. In the second part of the thesis a library of highly diverse oligosaccharide mimics was synthesised to analyse and inhibit cell-ECM-interactions of tumour cells. The mimics consisted of a core of substituted furanes, which were glycosylated with a variety of saccharides. Mono- and disaccharides of fucose, galactose and lactose, as well as combinations of these saccharides were obtained by glycosylation of 3,4- bishydroxymethylfurane. Analogous saccharides of 2,5-substituted furanes were available by glycosylation of 5-hydroxymethylfurfural (HMF). sLex- and sulfated-Lex play a major role in recognition processes of tumour cells. Molecular modelling calculations predicted a high structural similarity between the saccharide mimic and sLewisx. Four different sialosides and various sulfated glycosides were therefore synthesised. A protecting group strategy was elaborated to synthesise complex sLewisx mimics and different fucosyl donors were evaluated for the synthesis of α-fucosides. One of the sulphated saccharide mimics, 3-β-D-Galactopyranosyl-oxymethyl-4-sulfatooxymethyl- furan (GSF), has an inhibitory potential on the adhesion of melanoma cells to ECM proteins, as was shown in another thesis. GSF was then conjugated to biotin and fluorescein in a Diels-Alder-reaction. The fluorescein-GSF adduct is presently used as staining tool to localise and visualise lectins on cell surfaces. The synthetic strategy developed allow the generation of highly diverse saccharide mimics which are not only useful tools to study the role of carbohydrates in biological processes such as cell adhesion and migration, but are also powerful diagnostic tools to detect lectins on cell surfaces.
abstract_translated_lang: eng
date: 2004
date_type: published
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00004440
ppn_swb: 1643652486
own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-opus-44405
date_accepted: 2004-02-12
advisor: HASH(0x556120ab0ce0)
language: ger
bibsort: MEISTERBETMODELLVERB2004
full_text_status: public
citation:   Meister, Bettina  (2004) Modellverbindungen zum Studium Sialinsäure-vermittelter Erkennungsprozesse : Synthese neuer Saccharide auf Basis von Carotinoiden und Furanen.  [Dissertation]     
document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/4440/1/Dissertation.pdf