TY  - GEN
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/5143/
ID  - heidok5143
KW  - HPV 
KW  -  Keratinozyten 
KW  -  Interferon-Kappa 
KW  -  MxA 
KW  -  VSVHPV 
KW  -  Keratinocytes 
KW  -  Interferon-Kappa 
KW  -  MxA 
KW  -  VSV
N2  - Humanes Papillomvirus (HPV)16 gehört zu der Gruppe der ?high risk? Viren, die mit der Entstehung der Zervixkarzinome assoziiert werden. Im Verlauf der HPV-vermittelten Tumorigenese wird die Kommunikation infizierter Zellen mit dem Immunsystem verändert. In der vorliegenden Arbeit wird zum ersten Mal gezeigt, daß es durch HPV-Infektion zu einer Reduktion der Interferon-? (IFN-?) Expression kommt, wobei die IFN-?-Transkription unverändert bleibt. Dieser Effekt wird durch das Onkoprotein E6 von HPV16 vermittelt. Bemerkenswert ist, daß das IFN-?-Gen in tumorigenen Zervixkarzinom-Zelllinien weder konstitutiv exprimiert wird, noch durch IFN-induzierende Viren, wie ?Newcastle-Disease-Virus? (NDV) oder Sendai-Virus (SeV), reinduziert werden kann. Dies zeigt, daß es innerhalb der HPV-vermittelten Karzinogenese zu einem kompletten Abschalten der IFN-?-Genexpression kommt. Der Vorteil dieses Verlustes besteht für eine Tumor-Zelle in der verminderten Kontrolle durch das Immunsystem. Die Kommunikation zwischen infiziertem Keratinozyt und immunologischen Effektorzellen wird gestört, da eine Induktion von Tumor-Nekrose-Faktor-? (TNF-?) durch IFN-? in Monozyten und dendritischen Zellen ausbleibt. Mit Hilfe der Indikatorviren Encephalo-Myocarditis-Virus (EMCV) und Vesikulo-Stomatitis-Virus (VSV) konnte die biologische Aktivität der konstitutiv exprimierten Interferone gezeigt und ein Zusammenhang zwischen mangelnder IFN-?-Expression und Verlust der Protektion gegenüber VSV erklärt werden. Dieser gegenüber primären Keratinozyten verschlechterte antivirale Status in E6 exprimierenden Zellen geht nachweislich mit einer verminderten Expression IFN-abhängiger Gene einher, wie z.B. PKR, MxA, IRF-7 und p48 (IRF-9). Untersuchungen der IFN-Signaltransduktion zeigten, daß E6 auf die ?Interferon-Regulatory-Factor? (IRF)-3-Aktivierung und Dimerisierung sowie die nachfolgende Induktion des IFN-?-Gens keinen negativen Einfluß ausübt. Dies steht ebenso im Gegensatz zu bisherigen Publikationen wie auch die oben genannte Beobachtung, dass das Onkoprotein E7 nicht die p48-abhängige IFN-Signaltransduktion inhibiert. Bemerkenswert ist die E6-abhängige, verminderte Induzierbarkeit von IRF-1 nach TNF-?-Behandlung. Dieser Effekt ist insofern spezifisch als die Aktivierung von NF?B durch TNF-? unbeeinflusst blieb. Interessanterweise ist ein wesentliches Merkmal tumorigener Zervixkarzinom-Zelllinien die Inhibierung der TNF-?-vermittelten Induktion des IFN-?-Gens. Diese Hemmung der TNF-?-Signaltransduktion konnte ebenfalls der E6-Onkogenexpression zugeschrieben werden.  Eine Inaktivierung dieser beiden E6-vermittelten Mechanismen, der IFN-?-Expression wie auch der TNF-?-vermittelten Induktion von IRF-1, scheint somit ein wesentlicher Mechanismus innerhalb der durch HPV-vermittelten Karzinogenese zu sein, der es infizierten Zellen ermöglicht, sich der wachstumsinhibierenden Kontrolle durch Interferone sowie der Kontrolle durch das Immunsystem leichter zu entziehen.
TI  - Untersuchung der Typ I Interferon-Signaltransduktion in HPV-Onkogen immortalisierten Keratinozyten
Y1  - 2004///
A1  - Ritter, Tina Maria
AV  - public
ER  -