<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster"^^ . "Das “Amyloid Precursor Protein” APP ist das Vorläuferprotein des A?-Peptides, welches als Bestandteil der amyloiden Plaques im Gehirn von Alzheimer Patienten auftritt. Obwohl die Entstehung von A? durch die proteolytische Spaltung von APP sehr gut untersucht ist, ist die physiologische Funktion von APP weitgehend unbekannt. Die APP zugesprochenen biologischen Aktivitäten umfassen auch eine Funktion in der Zelladhäsion und in intrazellulären Signalwegen. In früheren Studien wurde die Fruchtfliege Drosophila melanogaster als Modellsystem genutzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Expression von APP während der Flügelentwicklung zu einer Blasenbildung („blistered wing“ Phänotyp) im Flügel führt, einem Zelladhäsionsdefekt, der auf eine Funktion von APP in der Zelladhäsion hinweist. Basierend auf diesem Phänotype wurde ein genetischer Screen durchgeführt und zahlreiche Suppressoren des APP induzierten Phänotyps isoliert. In der vorliegenden Arbeit wurden diese genetischen Interaktoren identifiziert. Die neun stärksten Suppressoren kodieren für Proteine involviert in Zell-Zelladhäsions-Prozessen, Calcium-Signalwegen, Organisation des Zytoskeletts und transkriptionelle Regulation. Eines der Proteine, die DFer Protein-Tyrosin Kinase, deren Funktion in Drosophila unbekannt ist, wurde weitergehend untersucht. Mithilfe eines transgenen Ansatzes konnte die genetische Interaktion zwischen APP und dfer verifiziert werden. Zellkultur- sowie in vivo-Experimente in Drosophila zeigten jedoch, dass die Interaktion zwischen den beiden Proteinen indirekt ist, ausgelöst durch generelle Interferenzen mit Zelladhäsion. Dementsprechend hatte die Expression von dfer weder einen Effekt auf den Metabolismus, die Prozessierung, die Phosphorylierung, noch auf die Sekretion von APP. Die DFer Kinase stellt das einzige Drosophila Homolog zur Fes und Fer Kinase von Säugetieren dar, die mit der Regulation von Zelladhäsion und zytoskelettalem Umbau vermittelt durch adhäre Verbindungen und fokalen Adhäsionen in Verbindung gebracht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die DFer Kinase in ihrer funktionellen Regulation ihren vertebraten Homologen ähnelt und Tyrosin-Phosphorylierungsaktivität in vivo aufweist. Die dfer Expression im Fliegenembryo war besonders stark in Geweben, die morphologische Entwicklungsvorgänge durchlaufen, bei denen Zelladhäsionsprozesse eine wichtige Rolle spielen, insbesondere im Zentralen Nervensystem, an den Muskelbefestigungen, und den Zellen der Führungskante („leading edge“) während des dorsalen Rückenschlusses des Embryos. Im Gegensatz zu den vertebraten Homologen konnte für dfer gezeigt werden, dass mind. drei unterschiedliche Transkripte auftreten, deren Expression teilweise zeitlich und räumlich beschränkt ist. Durchgeführte Überexpressionstudien in Drosophila legen eine Rolle von DFer in der Modulation von Zelladhäsionsprozessen nahe. Das Entstehen von „blistered wing“ Phänotypen weist auf einen Verlust von Funktionen der Integrine hin. Das Fehlen von Flügelgewebe („wing margin notching“) kann als eine Beeinflussung des Notch- und Wingless-Signalweges interpretiert werden, wahrscheinlich bedingt durch einen Verlust von Zell-Zelladhäsionen. Dies wird unterstützt durch die Identifizierung von weiteren genetischen Faktoren, die diese Phänotypen beeinflussen. Da die Überexpression der vertebraten Homologe gleiche Phänotypen hervorrief, kann von einer funktionellen Konservierung zwischen den Proteinen ausgegangen werden. Des weiteren wurden dfer mutante Fliegen hergestellt, die lebensfähig und fruchtbar sind und damit bestätigen, dass dfer für die Entwicklung von Drosophila nicht essentiell ist. Überraschenderweise konnten nur sehr kleine Deletionen generiert werden, die weiterhin ein funktionelles DFer Protein produzieren, oder sehr große Deletionen. Mutanten mit großen Deletionen erwiesen sich als letal. Es konnte gezeigt werden, dass neben dfer drei weitere Gene entfernt wurden. Experimente mit genomischen Konstrukten belegten, dass eines dieser Gene, CG33188, ein für die Entwicklung essentieller neuronaler Transkriptionsfaktor ist. Obwohl die DFer Kinase nicht essentiell ist, weisen ca. 10% der Embryonen Defekte während des embryonalen dorsalen Rückenschlusses auf, ein Prozess, der Integrin- und Cadherin-vermittelte Zelladhäsion benötigt. Die Aufklärung der exakten Funktion von DFer während dieser Prozesse wird in der Zukunft wichtige Rückschlüsse auch auf die Funktion von APP in der Zelladhäsion offenbaren."^^ . "2005" . . . . . . . . "Michaela Viktorija"^^ . "Bilic"^^ . "Michaela Viktorija Bilic"^^ . . . . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (PDF)"^^ . . . "m.v.bilic_dissertation.pdf"^^ . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . "DFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster (Other)"^^ . . . . . . "small.jpg"^^ . . "HTML Summary of #5514 \n\nDFer Protein-Tyrosine Kinase : its involvement in the Amyloid Precursor Protein (APP)-induced blistered wing phenotype and its functional characterization in Drosophila melanogaster\n\n" . "text/html" . . . "570 Biowissenschaften, Biologie"@de . "570 Life sciences"@en . .