%0 Generic
%A Wolf, Sonja
%D 2006
%F heidok:6141
%K saccharidhaltig
%R 10.11588/heidok.00006141
%T Synthese saccharidhaltiger Substanzbibliotheken zur Darstellung neuartiger, wasserlöslicher Therapeutika
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/6141/
%X Es wurde eine saccharidhaltige Substanzbibliothek von 37 Verbindungen hergestellt und deren Wirkung auf Krebszellen mit unterschiedlichem p53 Status untersucht. Bekannt ist, dass niedermolekulare Moleküle in der Lage sind an mutiertes p53 zu binden und dessen Funktion wiederherzustellen [ Bykov et al., 2002a; Foster et al., 1999]. Des weiteren ist bekannt, dass durch die erhöhte biologische Aktivität in Tumorzellen glycosilierte Tumortherapeutika eine selektive Anreicherung der Cytostatika in Tumorzellen ermöglichen [Veyl et al., 1998; Brock et al., 2000].  Ziel der Arbeit war es durch den Einsatz von Parallelsynthese eine saccharidhaltige Substanzbibliothek herzustellen. Die Wirkung dieser Substanzen auf verschiedene Tumorzelllinien mit unterschiedlichem p53 Status sollte untersucht werden. Idealerweise sollten Subtanzen identifiziert werden, die Apoptose in Zelllinien mit mutiertem p53 einleiten. Alle Substanzen der Bibliothek wurden mittels der Diels-Alder Reaktion hergestellt. Als Diene wurden verschiedene, glycolisierte Furane synthetisiert und eingesetzt. Die Dienophile wurden ausgehend vom Maleinimid als Grundsubstanz hergestellt. Durch Kombination dieser Edukte wurde eine Substanzbibliothek dargestellt, die in einem Cytotoxizitätassay an Tumorzelllinien mit unterschiedlichen p53 Status getestet wurden. Dabei wurde gefunden, dass die Diels-Alder Addukte selbst nur wenig zytotoxisch sind. Es zeigte sich jedoch, dass die Maleinimide, abhängig von ihrer N-Substitution, Zytotoxizität zeigen und im Falle von N-(4-(Bis-(2-chloro-ethyl)-amino)-phenyl)-maleinimid (63) bei Saos-2 Zellen auch Apoptose einleiten können. Dieses Ergebnis ist unerwartet, da Maleinimide normalerweise (z.B. MIRA1 [Bykov et al. 2002-b]) die spezifische DNA Bindung von p53 wiederherstellen können. Da die Saos-2 Zelllinie kein p53 expremiert, kann die Apoptoseaktivität von (63) nicht auf die Regulation von mutiertem p53 zurückgeführt werden. Vermutet wird daher, dass die Zytotoxizität  der Maleinimide durch einen anderen Wirkmechanismus bedingt ist. Spekuliert werden kann, dass die Apoptoseaktivität der Verbindung (63) über die N-lost Funktionalität, die eine Interkalation der Verbindung in DNA bewirken kann, eingeleitet wird.