<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse der Bindungspartner von APRIL und TACI auf Monozyten und Dendritischen Zellen"^^ . "APRIL (engl.: a proliferation inducing ligand) und BAFF (engl.:B cell activating factor of the tumor necrosis factor (TNF) family) sind zwei eng verwandte Liganden innerhalb der TNF-Familie. Beide Liganden teilen sich zwei Rezeptoren, TACI (engl.: transmembrane activator and CAML interactor) und BCMA (engl.: B cell maturation antigen), die vor allem auf B-Zellen exprimiert werden und vor kurzem konnten Glykosaminoglykan (GAG)-Ketten von Proteoglykanen als dritter APRIL-spezifischer Bindungspartner auf Tumorzellen, B-Zellen und T-Zellen identifiziert werden. APRIL hat eine zweiseitige Rezeptorspezifität und kann daher gleichzeitig über seine Heparinbindedomäne mit negativ geladenen GAG-Ketten von Proteoglykanen und über seine TNF-Homologiedomäne (THD) mit den Rezeptoren TACI bzw. BCMA interagieren. Unstimulierte Monozyten sterben via Apoptose, während Stimuli, die deren Differenzierung zu Makrophagen oder Dendritischen Zellen induzieren, die apoptotischen Prozesse inhibieren. Diese Arbeit zeigt erstmals eine kritische Rolle von APRIL für das Überleben und möglicherweise für die Differenzierung primärer humaner Monozyten. Monozyten binden APRIL nach einem Tag in Kultur und in vitro aus Monozyten differenzierte DCs zeigen eine starke APRIL-Bindung, die nach Aktivierung der DCs mit LPS bzw. CD40L weiter ansteigt. Die Bindung korreliert mit der Expression von negativ geladenen GAG-Ketten, da Behandlung dieser Zellen mit Heparitinase oder Chlorat (ein genereller Inhibitor der Sulfatierung) die APRIL-Bindung stark reduziert. Sulfatierte Glykane (Heparin, Heparansulfat/HS) inhibieren die APRIL-Bindung, durch Kompetition mit der APRIL-Bindung an zelluläre HS-Ketten. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass immobilisiertes APRIL, vor allem im Komplex mit BCMA Adhäsion von Monozyten auslöst. Dieses Adhäsionssignal wird durch Bindung von APRIL an GAG-Ketten auf der Oberfläche dieser Zellen induziert, da das Adhäsionssignal der Heparinbindedomän-Mutante von APRIL stark reduziert war. Die morphologischen Veränderungen implizieren eine Rolle von APRIL bei der Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden GAG-Ketten von Proteoglykanen als ein weiterer Bindungspartner von TACI identifiziert. Durch Untersuchung der bekannten Kristallstruktur und der linearen Sequenz von TACI konnten basische Motive identifiziert werden, die möglicherweise die Bindung von TACI an GAG-Ketten von Proteoglykanen vermitteln. Die hier durchgeführte Studie zeigt erstmals, dass GAG-Ketten von Proteoglykanen einen Interaktionspartner von TACI auf Monozyten und Dendritischen Zellen darstellen. TACI induziert Adhäsion von Monozyten, allerdings führt das durch TACI vermittelte Adhäsionssignal interessanterweise zu deren Tod. Proteoglykane werden von den meisten Zellen kontinuierlich in den Kulturüberstand sezerniert. Rekombinant hergestelltes TACI und aus Monozyten-Kulturüberstand aufgereinigtes APRIL haben Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) gebunden und sind daher möglicherweise auch in vivo mit HSPGs komplexiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass APRIL über seine Heparinbindedomäne Proteoglykane auf extravasierten Monozyten bindet und dadurch Zell-Zell-Anlagerung von TACI- und/oder BCMA-exprimierenden Lymphozyten bewirken kann. APRIL induziert wesentliche Überlebens- und Differenzierungssignale sowohl in APRIL präsentierenden Monozyten als auch in TACI- bzw. BCMA-exprimierenden Zellen. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse bedeuten, dass neben dem B-Zellsystem auch die Funktion von Monozyten und Dendritischen Zellen entscheidend durch die Interaktionen von APRIL mit dessen Rezeptoren beeinflusst wird."^^ . "2006" . . . . . . . . "Daniela"^^ . "Willen"^^ . "Daniela Willen"^^ . . . . . . "Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse der Bindungspartner von APRIL und TACI auf Monozyten und Dendritischen Zellen (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Daniela_Willen.pdf"^^ . . . "Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse der Bindungspartner von APRIL und TACI auf Monozyten und Dendritischen Zellen (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Identifizierung, Charakterisierung und funktionelle Analyse der Bindungspartner von APRIL und TACI auf Monozyten und Dendritischen Zellen (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . 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