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status_changed: 2012-08-14 15:20:50
type: doctoralThesis
metadata_visibility: show
creators_name: Santini, Maria Paola
title: mIGF-1 regulates heart physiology and induces complete regeneration of infarcted myocardial tissue
title_de: mIGF-1 reguliert die Physiologie des Herzens und induziert komplette Regeneration von infarktetem Herzgewebe
ispublished: pub
subjects: ddc-570
divisions: i-140001
adv_faculty: af-14
keywords: heart , signaling , mIGF-1
cterms_swd: Regeneration
abstract: ABSTRACT The mammalian heart is particularly susceptible to traumatic injury or sustained disease, suffering tissue deterioration, scarring and loss of contractile function. Clinical interventions to prevent or reverse the devastating effects of cardiac damage have met with limited success, presumably due to restricted cardiac regenerative potential. We tested the ability of a locally acting mIGF-1 isoform to regenerate the injured heart, restricting expression of a mIGF-1 transgene to the mouse myocardium to exclude endocrine effects on other tissues. Transgenic mIGF-1 hearts displayed accelerated postnatal cardiac growth that never exceeded the wild-type adult cardiac size. Early remodelling of the transgenic hearts was accompanied by transient activation of MAPKs and increased function of the translational machinery, without perturbing cardiac performance, and by modest upregulation of hypertrophic markers at one and two months. Notably, AKT the downstream effector of IGF-1 signalling was not activated in the hearts of transgenic mIGF-1 animals, indicating that a different kinase regulates mIGF-1 downstream signalling in the heart. The regenerative capacity of mIGF-1 was analyzed either by LAD ligation or by direct cardiotoxin (CTX) injection into the ventricles of adult mice. Injury to both wild-type and transgenic mIGF-1 hearts produced reproducible and localized infarctions coupled with early cell death and marked inflammation. In contrast to the characteristic progression of scar formation in wild-type hearts, transgenic mIGF-1 hearts induced complete repair of the injured tissue after 1 month, without scar formation. mIGF-1-induced regeneration was associated with a marked decrease in pro-inflammatory cytokines and an increase in anti-inflammatory cytokines, indicating that mIGF-1 drives regeneration in part by modulating the inflammatory response in pathological conditions. At later stages, mIGF-1 transgenic hearts displayed increased proliferative activity proximal to the infarct, and restored cardiac functionality. By enabling myocardial reconstruction following injury, the mIGF-1 isoform appears to bypass the evolutionary restrictions on mammalian regeneration. The enhancement of cardiac regeneration by localized expression of this growth factor suggests novel and clinically feasible therapeutic strategies to decrease inflammation and increase cell replacement after tissue damage.
abstract_translated_text: ZUSASMMENFASSUNG Das Säugetier Herz reagiert besonders empfindlich auf traumatische Verletzungen oder andauernde Herz-Kreislaufkrankheiten. Narbenbildung und Schwächung des Gewebes führt zu einem Verlust der kontraktilen Funktion des Herzens und damit zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes insgesamt. Der Versuch Herzverletzungen oder Schädigungen vorzubeugen oder die verheerenden Folgen derselben zu beheben waren bisher wenig erfolgreich, was unter anderem auf die begrenzten regenerativen Fähigkeit des Herzens zurückzuführen ist. In der vorliegenden Arbeit wurde die regenerierende Fähigkeit einer lokal agierenden Isoform des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors-I (mIGF-1) auf verletztes Herzmuskelgewebe untersucht, indem die Expression des mIGF-1 Transgens auf das Myocardium des Mausherzens beschränkt wurde. Durch die Herz-spezifische Expression des Transgens können endokrine Effekte auf andere Organe ausgeschlossen werden. Die Herzen, die das Transgen tragen zeigten beschleunigtes postnatales Wachstum, wobei die Größe des Herzens nicht über die Normalgröße von erwachsenen Wildtyp- Herzen hinausging. Das frühe hypertrophe Wachstum der transgenen Herzen wurde begleitet von einer kurzzeitigen Aktivierung von MAP-Kinasen, einer erhöhten Funktion der translationalen Maschinerie und einer moderaten Erhöhung von Hypertrophie Markern, wobei die Herzfunktion unverändert war. Es ist hervorzuheben, dass Akt, einer der Haupteffektoren von IGF-1, nicht aktiv war, was darauf hindeutet, dass eine andere Kinase als Effektor von IGF-1 agiert. Die Fähigkeit von IGF-1 die Regeneration des Mausherzens zu stimulieren, wurde auf zwei Wegen untersucht. Wir nutzen LAD-Ligation oder direkte Injektionen von Cardiotoxin (CTX) in das linke Ventrikel von erwachsenen Mäusen, um eine Verletzung des Herzgewebes herbeizuführen. Die Verletzung von Wildtyp und transgenen Mäusen war reproduzierbar und führte zu lokalen Infarkten, verbunden mit frühem Zelltod und ausgeprägter Entzündung der betroffenen Bereiche. Im Gegensatz zu der charakteristischen Narbenformierung in Wildtyp Herzen, fanden wir, dass mIGF-1 in den transgenen Herzen innerhalb eines Monats eine komplette Wiederherstellung des verletzten Gewebes herbeiführte, ohne Narben zu bilden.
abstract_translated_lang: ger
date: 2005
date_type: published
id_scheme: DOI
id_number: 10.11588/heidok.00007012
ppn_swb: 524680914
own_urn: urn:nbn:de:bsz:16-opus-70123
date_accepted: 2005-06-27
language: eng
bibsort: SANTINIMARMIGF1REGUL2005
full_text_status: public
citation:   Santini, Maria Paola  (2005) mIGF-1 regulates heart physiology and induces complete regeneration of infarcted myocardial tissue.  [Dissertation]     
document_url: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/7012/1/Santini_thesis.pdf