TY  - GEN
N2  - Toleranz gegenüber körpereigenem Gewebe wird durch Deletion/Inaktivierung selbstreaktiver T-Zellen erreicht. Sind Mechanismen der Selbst-Toleranz unwirksam, können T-Zellreaktionen gegen körpereigene Antigene zu Autoimmunerkrankungen führen. Dabei können T-Effektorzellen lokale Entzündungsreaktionen hervorrufen und Gewebezellen schädigen. Eine Klärung der molekularen Mechanismen, die zur Brechung von Toleranz führen, ist für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte bei Autoimmunerkrankungen und zur Eliminierung von Tumoren von großem Interesse. Erste Studien unseres Kooperationspartners D. Stern zur Funktion des Xchromosomalen ERAB (?endoplasmic reticulum-associated amyloid ?-peptide binding protein?) deuteten darauf hin, dass dieses Protein in Entzündungsreaktionen und in der T-Zell-Apoptose involviert sein könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden daher konditionale Knock-out Mäuse für ERAB hergestellt. Der komplette Knock-out in den Mäusen zeigte einen letalen Phänotyp. Eine gestörte Expression des ERAB Gens durch das Neomyzin-Resistenz-Gen führte zu Bewegungsstörungen und Krämpfen der Tiere, zu einer erhöhten Apoptoserate in den Organen Milz, Thymus, Darm, Gehirn, Hoden, Leber und Niere und schließlich zum Tod der Tiere im Alter von ca. 5 Monaten. Männchen dieser ERAB/neo Linie zeigten einen Phänotyp, der vergleichbar mit den Auswirkungen einer Isoleucinstoffwechselkrankheit des Menschen ist, die durch Punktmutationen im entsprechenden menschlichen Gen hervorgerufen wird. Eine ERAB-Defizienz ausschließlich in Endothelzellen und hämatopoetischen Stammzellen führte zu ähnlichen Symptomen wie bei ERAB/neo Männchen beobachtet wurden. Jedoch starben die Tiere erst im Alter von 6-7 Monaten. Die beiden erhaltenen Knock-out Weibchen dieser Linie hingegen sind lebensfähig. Der Grund für den Tod der männlichen Tiere konnte noch nicht gefunden werden. In ersten Experimenten mit T-zellspezifischen Knock-out Tieren für ERAB konnte eine normale T-Zellentwicklung und eine verzögerte Thymusrückbildung nachgewiesen werden. Glucocorticoidinduzierte, aber nicht CD95-vermittelte Apoptose führte in ERAB-defizienten Thymozyten zu einer erhöhten Apoptoserate im Vergleich zu Wildtyp-Thymozyten. Da ERAB bei Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt, sind die hier generierten Knock-out Mäuse für ERAB auch für entsprechende neurologische Untersuchungen sehr interessant.
TI  - Etablierung konditionaler Knock-out Mäuse für ERAB (endoplasmic reticulum-associated amyloid ß-peptide binding protein) : funktionelle Analysen zur Bedeutung für die T-Zellentwicklung und den Stoffwechsel
A1  - Rumig, Cordula
Y1  - 2006///
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/7185/
KW  - ERAB 
KW  -  T-Zellentwicklung 
KW  -  Apoptose 
KW  -  MHBD 
KW  -  ThymusrückbildungERAB 
KW  -  T-cell development 
KW  -  apoptosis 
KW  -  MHBD 
KW  -  thymic involution
AV  - public
ID  - heidok7185
ER  -