<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro"^^ . "Die frühen Schritte einer Infektion, d.h. Anheftung der Viren an und Aufnahme in die Zelle, sind entscheidend für die hohe Wirts- und Gewebsspezifität der Hepatitis B Viren und somit den Erfolg der Infektion. Diese sind aber bisher auf molekularer Ebene nur unzureichend verstanden. Eine Ursache hierfür ist die ineffiziente Infektion primärer Hepatozyten, die im Gegensatz zu der äußerst effizienten Infektion in vivo steht. Um sich Einblicke in die Unterschiede der beiden Systeme zu verschaffen, wurde in dieser Arbeit am Tiermodell des Enten Hepatitis B Virus (DHBV) erstmals quantitativ die in vivo Infektion der Pekingente mit der in vitro Infektion primärer Entenhepatozyten verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anheftung der Viren in der Leber in vivo im Gegensatz zu in vitro schnell und äußerst effizient erfolgt. Dieser Unterschied könnte auf dem aktiven Transport der Viren durch den Blutstrom in die Leber und auf der höheren Konzentration der Viren in der Leber beruhen. Ein weiterer Unterschied der beiden Systeme zeigte sich vermutlich bedingt durch den Zustand der Zellen im Verlauf der produktiven Primärinfektion, die in vivo bereits nach einem, in vitro erst nach drei Tagen detektierbar war. Nach der Aufnahme der Viren in die Zellen wurde in beiden Infektionssystemen aufgrund eines intrinsischen Abwehrmechanismus ein großer Teil der Viren abgebaut. Von den persistierenden Viren führte mindestens jedes zehnte zu einer Infektion, was zeigt, dass die Viruspartikel im Gegensatz zu vielen anderen Viren hoch infektiös sind. Die Ausbreitung der Infektion erfolgte in beiden Systemen synchron und bevorzugt auf die umliegenden Zellen. Dies lässt sich durch die lokal erhöhte Konzentration der Nachkommenviren erklären, zusätzlich in vivo begünstigt durch die dreidimensionale Struktur der Leber. Die Suche nach weiteren stimulierenden Faktoren führte zu der Beobachtung, dass Hepatozyten in der Umgebung von Zellen, die das virale Hüllprotein exprimierten, vermehrt infiziert wurden. Um den Eintrittsmechanismus der Viren in die Zelle aufzuklären, wurde im zweiten Teil der Arbeit eine detaillierte in vitro Analyse der Zellassoziation der Viren und der nachfolgenden Schritte durchgeführt. Folgende Erkenntnisse konnten erlangt werden: Die Bindung und Infektion von DHBV ist konzentrations- und zeitabhängig und wird nicht durch eine Sättigung des primären Rezeptors limitiert. Überexpression des zellulären Interaktionspartners Carboxypeptidase D in Hepatozyten zeigte, dass dieser Faktor die Primärbindung der Viren an die Zellen nicht limitiert. Die Inokulation von Viren bei tiefen Temperaturen führte zu einer drastischen Reduktion der Infektion, während die Zellassoziation weitgehend unbeeinflusst blieb. Dies zeigt, dass die im Fall von DHBV beobachtete Bindung der Viren bei tiefen Temperaturen, wie sie bei vielen anderen Viren durchgeführt wird, um die Zellassoziation und Infektion zu synchronisieren, nicht die produktive Bindung reflektiert. Mit Hilfe replikationsdefizienter rekombinanter Viren wurden die Schritte der produktiv werdenden Viruspartikel verfolgt, woraus ein mehrstufiges Modell abgeleitet werden konnte. Eingangs erfolgt eine reversible Bindung der Viren an die Zelloberfläche, die sensitiv gegenüber neutralisierenden Antikörpern ist. Die anschließende energieabhängige, irreversible Bindung ist Antikörper-resistent, jedoch noch Säure-sensitiv und erfolgt nicht bei niedriger Temperatur. Die Internalisierung der Viren zu einem dritten, Säure-resistenten, Zustand vollzieht sich sehr langsam. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass die wesentlichen Unterschiede der DHBV-Infektion in vivo und in vitro nur vor, aber nicht nach der Zellassoziation liegen. Die Infektion begleitende Degradation von Viruspartikeln in Leberzellen stellt eine wesentliche Determinante der Infektionseffizienz von Hepadnaviren dar, die in vivo und in vitro in gleichem Maße erfolgt. Diese Verteidigungsstrategie des Organismus wird jedoch durch die effiziente Ausbreitung der Infektion erfolgreich umgangen."^^ . "2006" . . . . . . . . "Iris Eva Maria"^^ . "Scheirich"^^ . "Iris Eva Maria Scheirich"^^ . . . . . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro (PDF)"^^ . . . "Dissertation_Iris_Scheirich.pdf"^^ . . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro (Other)"^^ . . . . . . "preview.jpg"^^ . . . "Frühe Schritte der Enten Hepatitis B Virus Infektion : Zellassoziation und intrazelluläre Degradation als Hauptdeterminanten der Infektionseffizienz in vivo und in vitro (Other)"^^ . . . . . . "medium.jpg"^^ . . . 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