%0 Generic
%A Mayer, Anja
%D 2007
%F heidok:7486
%K Immunmodulation , Immunregulationairway epithelial cells , immune regulation
%R 10.11588/heidok.00007486
%T Basale Immunmechanismen des Atemwegsepithels
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/7486/
%X Bronchiale Epithelzellen bilden die erste Barriere gegen luftgetragene Infektionserreger. Sie tragen maßgeblich zur mukosalen Immunität bei. Aufgrund des Luftstroms kommen mukosale Oberflächen regelmäßig mit pathogenen sowie auch apathogenen Mikroben in Kontakt. Daher muss die Erkennung von Erregern strikt reguliert werden, um permanente, überschießende Aktivierung zu vermeiden. Toll-like Rezeptoren (TLRs) erkennen konservierte mikrobielle Strukturen und aktivieren Zellen des angeborenen Immunsystems. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass bronchiale Epithelzellen ebenfalls TLR1-6 und TLR9 exprimieren und sich damit eines bekannten Prinzips des angeborenen Immunsystems bedienen, um Infektionserreger zu eliminierten. Es wurde allerdings beobachtet, dass die Stimulation von TLR2 durch den Liganden Lipoteichonsäure nur marginal war. Zudem wurde beobachtet, dass bronchiale Epithelzellen nur sehr schwach mit gram-positiven Bakterien stimuliert werden konnten, wohingegen gram-negative Bakterien aktivierend wirkten. Als zugrunde liegender Mechanismus für die Hyporesponsivität konnte die niedrige Expression von TLR2 und die fehlende Expression des Korezeptors CD36 identifiziert werden. Die Transfektion mit beiden Rezeptoren stellte die Responsivität gegenüber allen TLR2 Liganden und Staphylococcus aureus wieder her. Eine genomweite Expressionsanalyse bestätigte die Hyporesponsivität gegenüber Staphylococcus aureus, wohingegen Pseudomonas aeruginosa und Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) sowohl eine gemeinsame Antwort, als auch eine Pathogen-spezifische Antwort induzieren konnten. Diese Daten zeigen, dass die Regulation des Expressionsniveaus von TLR2 eine wichtige Stellgröße darstellt, um in nicht-sterilen Kompartimenten eine unkontrollierte Entzündungsreaktion und epitheliale Dysfunktion zu vermeiden. Im Weiteren wurde das Zusammenspiel zwischen Epithelzellen und professionellen Immunzellen untersucht, um die Hypothese zu testen, dass ein organspezifisches Mikromilieu Immunantworten reguliert. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Kokultur von Dendritischen Zellen (DCs) oder Monozyten mit BEAS-2B Zellen, einer bronchialen Epithelzelllinie, in einer reduzierten IL-12 und TNF Freisetzung resultierte. Die Stimulation von DCs oder Monozyten in Anwesenheit von Epithelzellkonditioniertem Überstand oder in einem Transwellansatz führte ebenfalls zur Inhibition der Zytokinfreisetzung. Die Befunde zeigen, dass bronchiale Epithelzellen lösliche Faktoren sezernieren, welche DCs und Monozyten hemmen. Diese Beobachtungen konnten mit murinen primären, trachealen Epithelzellen und knochenmarksgenerierten DCs (BMDDCs) verifiziert werden. Weiterhin hatte der lösliche Faktor, der konstitutiv von Epithelzellen sezerniert wird, Einfluss auf die Expression kostimulatorischer Oberflächenmoleküle auf BMDDCs. Es konnte beobachtet werden, dass die Expression von CD40 und CD86 inhibiert wurde, wohingegen der Überstand CD80 leicht induzierte. Außerdem war die DC-vermittelte T-Zellproliferation in Anwesenheit von Epithelzell-Überstand reduziert. Zusätzlich konnte ein direkter Einfluss des Epithelzell-konditionierten Überstandes auf TLymphozyten beobachtet werden. Ein inhibitorisch wirkenden Faktor im epithelialen Überstand wurde als TGF-B identifiziert. Die Inhibition der Zytokinfreisetzung in Monozyten war mittels blockierender Antikörper nicht auf die Wirkung von TGF-B zurückzuführen, jedoch spielte TGF-B bei der reduzierten T-Zellproliferation eine Rolle. Die hier vorgelegten Daten zeigen, dass bronchiale Epithelzellen als basale Immunzellen betrachtet werden können, die aktiv in die Erkennung mikrobieller Erreger involviert sind. Zusätzlich bilden bronchiale Epithelzellen ein Mikromilieu, welches professionelle Immunzellen so verändert, dass unkontrollierte Aktivierung verhindert und Homöostase in der Lunge gewährleistet wird.