%0 Generic
%A Abschütz, Oliver
%D 2007
%F heidok:7803
%K Spontanmelanom-Mausmodell , Gedächtnis T-Zellenmelanoma , immunotherapie , memory T-cells , Ret transgenic mouse model
%R 10.11588/heidok.00007803
%T Melanomantigen-spezifische Gedächtnis T-Zellen in einem transgenen Spontanmelanom-Mausmodell
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/7803/
%X Das humane maligne Melanom spricht kaum auf gängige Therapien an was es notwendig macht, neue innovative Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ein gutes Werkzeug hierfür ist die Verwendung von Spontanmelanom-Tiermodellen, die das humane Melanom hinsichtlich genetischer, histopathologischer und klinischer Situation kopieren. Für die vorliegende Arbeit wurde ein Spontanmelanom-Mausmodell herangezogen in dem das Ret-Transgen in Melanozyten unter der Kontrolle des Metallothionein-I Promotors überexprimiert wird     (Ret-tg). Nach einer Latenzzeit von 20-150 Tagen entwickeln etwa 20% der transgenen Tiere (mit C57Bl/6 Hintergrund) Melanome in der Haut, die in Lymphknoten, Lunge und Gehirn metastasieren. Die entstandenen Tumoren exprimierten Melanom-assoziierte Antigene (MAA) wie tyrosinase related protein (TRP)-1, TRP-2 und gp100, die als Ziele für eine Immuntherapie herangezogen werden könnten. Ret-tg tumorfreie Mäuse konnten sowohl antigen-unspezifische als auch MAA-spezifische T-Zell-Antworten generieren, die in tumortragenden Tieren teilweise supprimiert waren. In der Literatur wurde gezeigt, dass im Knochenmark von Brustkrebspatientinnen Tumorantigen-spezifische central memory (CM) und effector memory (EM) T-Zellen existieren. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass CM T-Zellen im Knochenmark von melanomtragenden Ret-tg Mäusen im Vergleich zu tumorfreien Ret-tg Tieren und nicht-transgenen Kontrolltieren angereichert waren. Mit Hilfe von Tetramerfärbungen mit MHC-I Komplexen und gebundenem TRP-2 Peptid konnten in 80% der tumortragenden Ret-tg Mäusen Melanomantigen-spezifische T-Zellen im Knochenmark nachgewiesen werden. Zusätzlich konnten in 68% der untersuchten Tiere TRP-2-spezifische tumorinfiltrierende (TILs) T-Lymphozyten gefunden werden. Die Mehrheit dieser Zellen im Knochenmark und Tumor zeigten einen Gedächtnis Phänotyp. In 43% makroskopisch tumorfreier Ret-tg Mäuse, die älter als 20 Wochen waren, konnten ebenfalls TRP-2-spezifische Gedächtnis T-Zellen nachgewiesen werden. Nach einer kurzzeit-Kokultur mit dendritischen Zellen, die aus Knochenmarkvorläuferzellen aus C57Bl/6 wildtyp Tieren generiert und mit Melanomlysat beladen wurden, konnten Gedächtnis T-Zellen aus dem Knochenmark von tumorfreien und tumortragenden Ret-tg Mäuse zur Produktion von IFN- reaktiviert werden. Bereits in der latenten Phase der Melanomentwicklung existieren also funktionelle Melanom-spezifische Gedächtnis T-Zellen im Knochenmark, die dort über lange Zeit gelagert werden. Eine effektive Melanom-Immuntherapie könnte daher auf einem adaptiven Transfer in vitro restimulierter Gedächtnis T-Zellen aus dem Knochenmark von Melanompatienten, zusammen mit MAA beladenen DCs basieren.