<> "The repository administrator has not yet configured an RDF license."^^ . <> . . "Erkennung von humanen Melanomzellen durch Natürliche Killerzellen - Expression und Regulation der Liganden des aktivierenden Immunrezeptors NKG2D"^^ . "Das maligne Melanom stellt eine der aggressivsten Tumorarten dar und ist durch eine stetig ansteigende Inzidenz weltweit charakterisiert. Die Tumormetastasen zeichnen sich häufig durch eine reduzierte und in selteneren Fällen durch den vollständigen Verlust der HLA Klasse I Expression aus, wodurch sich das Melanom der adaptiven Immunantwort durch T-Lymphozyten entziehen kann. Der HLA Klasse I Komplex inhibiert über die Interaktion mit spezifischen Rezeptoren die zytotoxische Aktivität Natürlicher Killerzellen (NK-Zellen). Folglich ist der Verlust der HLA Klasse I Expression (‘missing self’) mit einer Aktivierung von NK-Zellen verbunden, sofern diese stimulierende Signale über weitere Rezeptoren erhalten. Die Aktivierung der NK-Zellen beruht demnach auf der Balance aktivierender und inhibierender Signale. Einer der bedeutendsten aktivierenden Rezeptoren auf NK-Zellen ist NKG2D, der nach Interaktion mit seinen Liganden eine effiziente Stimulierung von NK-Zellen induzieren kann. Die NKG2D Liganden MICA, MICB, ULBP1, ULBP2 und ULBP3 werden häufig auf transformierten Zellen als Stressmarker exprimiert, ihre Regulation ist allerdings nur unzureichend analysiert. In dieser Arbeit wurde die NKG2D-vermittelte Erkennung HLA-Klasse I-defizienter Melanomzellen durch NK-Zellen untersucht, wobei der Fokus auf der Expression und Regulation der NKG2D Liganden in den Tumorzellen lag. Zunächst wurde ein detailliertes RNA und Proteinexpressionsprofil der NKG2D Liganden erstellt. Dabei waren MICA und ULBP2 Transkripte in allen, MICB und ULBP3 Transkripte in den meisten analysierten Linien detektierbar. Auf der Oberfläche exprimierten die Melanomlinien fast ausschließlich die Liganden MICA und ULBP2. Folglich wird die Expression der NKG2D Liganden nicht ausschließlich transkriptionell reguliert. Um den Einfluss von Zytokinen auf die Regulation der NKG2D Liganden zu bestimmen, wurden die Melanomzellen mit den wichtigen immunmodulatorischen Zytokinen Interferon-alpha, Tumor Nekrose Faktor-alpha und Interferon-gamma (IFN-g) behandelt. Nach viertägiger Inkubation beeinflusste lediglich IFN-g die Expression der NKG2D Liganden in den analysierten Melanomzellen deutlich. Die Oberflächenexpression von MICA und teilweise auch von ULBP2 wurde signifikant reduziert. Dies resultierte in einer eingeschränkten NKG2D-vermittelten Lyse der Melanomzellen durch die Natürliche Killerzelllinie NKL. Die IFN-g-vermittelte Reduktion der MICA/ULBP2 Oberflächenexpression korrelierte nicht mit einer entsprechenden Verringerung der spezifischen RNA Menge. Zudem schien die IFN-g-abhängige Regulation der MICA Oberflächenexpression nicht ausschließlich von STAT1, dem klassischen Vermittler IFN-g-induzierter Signale, abhängig zu sein. Es wird daher ein komplexer Kontrollmechanismus vermutet, der die Expression der NKG2D Liganden post-transkriptionell beeinflusst. Da auf Glioblastomzellen, im Gegensatz zu verschiedenen Karzinomzelllinien, ebenfalls eine IFN-g-induzierte verringerte Oberflächenexpression der Liganden detektierbar war, könnte der IFN-g Effekt zumindest für Zellen neuroektodermalen Ursprungs konserviert sein. Basierend auf den Daten dieser Arbeit ist anzunehmen, dass sich HLA Klasse I-negative Melanomzellen nicht nur einer T-Zellantwort, sondern möglicherweise auch einer NK-Zellantwort durch Reduktion der Oberflächenexpression der NKG2D Liganden in einer IFN-g reichen Tumorumgebung entziehen können. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zu einem besseren Verständnis der Interaktion von Melanom- und NK-Zellen bei und sollten bei der Optimierung bestehender und der Entwicklung neuer Therapien für Melanompatienten berücksichtigt werden."^^ . "2007" . . . . . . . . "Nicole"^^ . "Schwinn"^^ . "Nicole Schwinn"^^ . . . . . . "Erkennung von humanen Melanomzellen durch Natürliche Killerzellen - Expression und Regulation der Liganden des aktivierenden Immunrezeptors NKG2D (PDF)"^^ . . . "Nicole_Schwinn_Dissertation.pdf"^^ . . . "Erkennung von humanen Melanomzellen durch Natürliche Killerzellen - Expression und Regulation der Liganden des aktivierenden Immunrezeptors NKG2D (Other)"^^ . . . . . . "indexcodes.txt"^^ . . . "Erkennung von humanen Melanomzellen durch Natürliche Killerzellen - Expression und Regulation der Liganden des aktivierenden Immunrezeptors NKG2D (Other)"^^ . . . . . . "lightbox.jpg"^^ . . . 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