TY  - GEN
ID  - heidok8213
KW  - Beta Adrenergische Rezeptorenprostate carcinoma 
KW  -  tissue microarray 
KW  -  molecular marker 
KW  -  MYC 
KW  -  beta adrenergic receptor
Y1  - 2008///
TI  - Identifikation molekularer Marker des Prostatakarzinoms unter Verwendung der Gewebe-Mikroarray-Technologie
AV  - public
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8213/
N2  - Prostatakrebs ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern der westlichen Welt. Obwohl immer mehr Prostatakarzinome in frühen Stadien diagnostiziert werden, ist die Mortalitätsrate nicht entsprechend gesunken, da eine kurative Therapie fortgeschrittener, metastasierter Prostatakarzinome bisher nicht möglich ist. Die Aufklärung der biologischen Prozesse, welche an der Prostatakarzinogenese beteiligt sind, stellt die Grundlage zur Entwicklung neuer molekularer Marker und Therapeutika dar. Die Verwendung von Mikroarray-Technologien ermöglicht die Identifikation einer zunehmenden Anzahl an Kandidatengenen, deren Bedeutung für die Tumorprogression und Prognose z.B. mittels Gewebe-Mikroarrays an einem großen Tumorkollektiv validiert werden. In der vorliegenden Studie wurden Gewebe-Mikroarrays hergestellt, welche zur Untersuchung von Änderungen der Proteinexpression in unterschiedlichen Stadien der Progression des Prostatakarzinoms eingesetzt wurden. Zur Identifikation neuer Kandidatengene wurden numerische chromosomale Veränderungen von 161 Prostatakarzinomen aus sieben Genomprofil-Studien systematisch mit den Ergebnissen von vier Expressionsprofil-Studien an 61 Prostatakarzinomen verglichen. Von der resultierenden Liste an Kandidatengenen wurden diejenigen der Kandidaten, für welche geeignete Antikörper verfügbar waren, mittels Immunhistochemie an einem Gewebe-Mikroarray mit 651 Gewebeproben von 175 Prostatakrebspatienten untersucht: Fettsäuresynthase (FASN), MYC, Beta-Adrenergische Rezeptor Kinase 1 (BARK1), die katalytischen Untereinheiten der Protein Phosphatasen PP1a (PPP1CA) und PP2A (PPP2CB) sowie der Tumorsuppressor NM23-H1. In univariaten Analysen korrelierte die Immunfärbung von PP1a mit dem pathologischen Parameter ?Gleason Score?. Die Immunfärbung von MYC korrelierte in univariaten und multivariaten Analysen invers mit pT-Stadium und Gleason Score. Zudem war eine Untergruppe von Patienten mit hohen Gleason Scores durch den Verlust der Beta-Adrenergischen Rezeptor Kinase 1 (BARK1) charakterisiert. In dieser IHC-Studie wurden somit neue molekulare Marker von potentieller diagnostischer und therapeutischer Relevanz identifiziert. Des Weiteren wurde die Bedeutung des in der IHC-Studie identifizierten Markers BARK1 bei der Progression des Prostatakarzinoms an Zelllinien analysiert (BPH-1, 22RV1, LNCaP, PC-3, DU145, HEK, Jurkat). BARK1 desensibilisiert spezifisch Agonist-gebundene Beta-Adrenergische Rezeptoren, sodass der bei fortgeschrittenen Tumoren beobachtete Verlust dieser Kinase zu einer verstärkten Signaltransduktion führen könnte. Eine Modulation der Signaltransduktion durch spezifische Agonisten (Isoproterenol, Terbutalin) und Antagonisten (ICI 118,551, ICI 89,406) beeinflusste zwar die Zellproliferation nicht. Die deutlich erhöhte Expression der Beta-Adrenergischen Rezeptor Gene (B1AR, B2AR) in Prostatazelllinien metastatischen Ursprungs (LNCaP, PC-3, DU145) sowie die durch Agonisten und Antagonisten hoch-regulierte Genexpression von B1AR und B2AR in den Zelllinien aus Fernmetastasen, PC-3 bzw. DU145, deuten jedoch auf eine Beteiligung der Beta-Adrenergischen Signaltransduktion an der Metastasierung hin. Ob Beta-Blocker die Metastasierung verhindern können, ist in weiteren Studien zu klären. Zusammenfassend konnten in dieser Studie an Prostata-Gewebe-Mikroarrays neue molekulare Marker identifiziert werden. Einer dieser Marker, BARK1, könnte über die Regulation der Beta-Adrenergischen Rezeptoren an der Progression des Prostatakarzinoms involviert sein. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen den Vorschlag, in der Therapie von Prostatakarzinomen Beta-Blocker einzusetzen, um die Ausbildung von Metastasen zu hemmen. 
A1  - Prowatke, Ilka
ER  -