title: Molekular-toxikologische Wirkmechanismen polybromierter Diphenylether (PBDE)
creator: Wahl, Markus
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Die Gruppe der bromierten Flammschutzmittel (BFR) umfasst eine Vielzahl von Substanzen, die als Additive in vielen Verbrauchsgütern zu finden sind, z.B. in Computerbauteilen und Textilien. Zu diesen BFR zählen die polybromierten Diphenylether (PBDE), deren Verwendung aufgrund der Bioakkumulation in der Umwelt und der bereits gegebenen Exposition des Menschen in Europa und Nordamerika eingeschränkt wurde. PBDE erzeugen im Tierversuch neuronale Toxizität, Entwicklungstoxizität und endokrine Disruption. Die zugrunde liegenden Mechanismen der PBDE-Toxizität sind nur unzureichend verstanden, so dass eine endgültige Risiko-Bewertung noch nicht möglich ist. Strukturelle Ähnlichkeiten der PBDE mit dioxin-ähnlich wirksamen Substanzen, z.B. mit polychlorierten Biphenylen (PCB) und bromierten Furanen und Dioxinen, ließen auf eine Beteiligung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) bzw. Dioxin-Rezeptors schließen. Der AhR ist ein Liganden-gesteuerter Transkriptionsfaktor, welcher die Expression von Fremdstoff-metabolisierenden Enzymen wie der Cytochrom-P450-Monooxygenase 1A1 (Cyp1A1) reguliert. Eine chronische Aktivierung des AhRs durch 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) führt zu pathophysiologischen Konsequenzen wie Entwicklungsdefekten und Kanzerogenese. Bisherige Studien über Interaktionen der PBDE mit dem AhR fokussieren auf die Aktivität der Cyp1A1 als Biomarker des AhR-Signalwegs. Einige Berichte in der Literatur belegen eine Induktion der Cyp1A1-Expression durch PBDE, andere wiederum zeigen keine Induktion und zudem gibt es Studien, welche sogar eine inhibitorische Wirkung der PBDE auf die Cyp1A1-Expression demonstrieren. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Studie vier einzelne Umwelt-relevante PBDE-Verbindungen (BDE47, BDE99, BDE153 und BDE209), so genannte Kongenere, in 5L-Ratten-Hepatomzellen untersucht. Da jedoch bislang keine mechanistische Verbindung zwischen erhöhter Cyp1A1-Expression und AhR-vermittelter Toxizität etabliert werden konnte, wurde neben der Induktion des Biomarkers Cyp1A1 eine mögliche AhR-Aktivierung auf verschiedenen Ebenen untersucht. Genomweite Genexpressions-Analysen zeigten ein dioxinartiges Expressions-Profil und eine dioxinartige Inhibierung der zellulären Proliferation durch ein einfach gereinigtes PBDE-Kongener, das in der Umwelt dominierende 2,2´,4,4´-TetrabromBDE (BDE47). Die chemische Analyse dieser BDE47-Probe identifizierte eine Kontamination mit 2,3,7,8-Tetrabromdibenozofuran (TBDF), einem hochpotenten AhR-Liganden und zugleich eine mögliche Verunreinigung kommerzieller PBDE-Mixturen. Ein mehrfach gereinigtes BDE47 zeigte keine dioxinartigen Effekte mehr, wie auch für die übrigen getesteten PBDE-Kongenere beobachtet. Auch Experimente mit primären Ratten-Hepatozyten und humanen Hepatomzellen zeigten keine substanzielle Aktivierung des AhRs durch PBDE. Überraschenderweise hatten BDE47, BDE99 und z.T. BDE153 eher eine inhibierende Wirkung auf die durch TBDF bzw. TCDD induzierte Cyp1A1-Proteinmenge. Entwicklungs- und Neurotoxizität sind bekannte schädliche PBDE-Wirkungen in Vertebraten. Studien der PBDE im Modell-Organismus Zebrabärbling (Danio rerio) zeigten, dass allein BDE47 morphologische Fehlbildungen in den Embryonen des Zebrabärblings induzierte, die sich von TCDD und TBDF induzierten Abnormalitäten unterschieden. Zudem wich das durch BDE47 differentiell regulierte Genexpressions-Profil stark von dem klassischer AhR-Agonisten ab. Zusammenfassend betrachtet führten die getesteten PBDE-Kongenere nicht zu einer Aktivierung des AhR-Signalweges in Vertebraten, so dass eine agonistische AhR-Interaktion als Grundlage der PBDE-Toxizität ausgeschlossen werden konnte. Genexpressions-Profile von BDE47 in Embryonen des Zebrabärblings und in 5L-Hepatomzellen konnten neue Gen-Kandidaten der PBDE-Toxizität identifizieren. Die beobachtete Inhibierung des AhRs durch einzelne PBDE könnte zu einer Interferenz mit den physiologischen und detoxifizierenden Funktionen des AhRs führen. 
date: 2008
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8265/1/Diss_Markus_Wahl.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00008265
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-82657
identifier:   Wahl, Markus  (2008) Molekular-toxikologische Wirkmechanismen polybromierter Diphenylether (PBDE).  [Dissertation]     
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language: ger