TY  - GEN
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8443/
A1  - Darvas, Katalin
N2  - Die wichtigsten Vorraussetzungen für die Expansion von Tumoren sind uneingeschränkte Proliferation und die Fähigkeit, Apoptose zu umgehen. In vorangegangenen Studien der Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass HDAC-Inhibitoren, wie z.B. Natriumbutyrat, in der Lage sind, beides anzugreifen - die ungehinderte Proliferation und die Apoptosehemmung - indem sie Wachstumsarretierung und eine ausschließlich intrinsische Apoptose in HPV-positiven Zervixkarzinomzellen induzieren. In dieser Arbeit wurde der experimentellen Beweis erbracht, dass die Zervixkarzinomzelllinie HeLa, die vollständig resistent gegenüber der TNFa und TRAIL-vermittelten Apoptose war, durch Inhibition der HDAC-Aktivität gegenüber beiden Todesliganden sensibilisiert werden konnte. Zusätzlich wurde auch die CD95L-induzierte Apoptose durch HDAC-Inhibition signifikant erhöht.  Die Suppression der anti-apoptotischen Proteine c FLIPL und c-FLIPS wurde als ursächliches Ereignis für die Apoptose-Sensibilisierung identifiziert. Bisher wurde vermutet, dass NF kB an der transkriptionellen Aktivierung von c FLIP beteiligt ist. Hemmung der HDAC-Aktivität führte zu einer signifinkanten Verringerung sowohl der konstitutiven als auch der induzierbaren NF kB DNA-Bindungsaktivität, die sich eindeutig dem NF-kB-Protein p50 zuordnen ließ. Allerdings konnte die HDAC-Inhibitor-induzierte NF-kB-Hemmung als Ursache für die c-FLIP-Suppression, unter anderem durch die Verwendung von siRNA gegen NFKB1, ausgeschlossen werden. Zusätzlich konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch die HDAC-Inhibition weder ein transkriptioneller c-FLIP-Repressor induziert, noch ein für die Transkription essentieller Faktor degradiert wurde. Hemmung des proteasomalen Abbaus ergab zum einen, dass die reduzierten c-FLIP-Proteinmengen nicht ausschließlich auf eine transkriptionelle Repression, sondern auch auf eine zusätzliche proteasomale Degradation zurückzuführen waren. Zum anderen wurde dabei deutlich, dass die beiden c-FLIP Isotypen auf Proteinebene unterschiedlich reguliert wurden, wobei sich für c FLIPS eine präferenziell proteasomale Degradation herausstellte. Für den synergistischen Effekt zwischen HDAC-Inhibition und TNFa-Stimulation erwies sich die Anwesenheit von HPV als Vorraussetzung, denn in HPV-negativen Zellen und nach Depletion von HPV durch siRNA fand keine Apoptose-Sensibiliserung statt.  Für Zervixkarzinome sind Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) beschrieben worden, die stets mit einer schlechten klinischen Prognose und einer Tumorprogression in Verbindung gebracht werden. Hier konnte jedoch gezeigt werden, dass das von primären aktivierten Makrophagen sezernierte TNFa in konditioniertem Medium ausreicht, um in HeLa Zellen nach HDAC-Inhibition Apoptose zu induzieren. Die Verwendung von HDAC-Inhibitoren könnte somit die TAMs ausnutzen, um Tumorzellen effektiver zu eliminieren. HDAC-Inhibitoren scheinen nach diesen Resultaten vielversprechene Krebstherapeutika darzustellen. Sie können als direkte Agenzien eingesetzt werden, um Wachstumsarretierung und intrinsische Apoptose zu induzieren. In Kombination mit Todesliganden - rekombinant oder sezerniert von TAMs - weisen sie einen synergistischen Effekt auf und verringern in Tumorzellen den Schwellenwert der Apoptose-Induktion um ein Vielfaches. 
TI  - HDAC-Inhibitor-induzierte Sensibilisierung HPV-positiver Zervixkarzinomzellen für die Todesliganden-vermittelte Apoptose
Y1  - 2008///
AV  - public
ID  - heidok8443
KW  - HPVapoptosis 
KW  -  HDAC inhibitors 
KW  -  cervical carcinoma 
KW  -  tumor-necrosis-factor
ER  -